Эффективность лечения ритуксимабом больного идиопатической мембранозной нефропатией, резистентной к стандартной иммуносупрессивной терапии

01.01.2011
1572

ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, Москва

Представлено описание пациента, страдающего идиопатической мембранозной нефропатией, резистентной к предыдущей иммуносупрессивной терапии и уступившей лечению ритуксимабом.

Мембранозная нефропатия (МН) – заболевание почек, гистологически характеризующееся равномерным утолщением стенки капилляров гломерул, вызванное субэпителиальным отложением иммунных комплексов, выявляющихся при иммунофлюоресцентной микроскопии в виде гранулярных
депозитов IgG и электронно-плотных депозитов при электронной микроскопии. Динамика развития заболевания отличается значительной вариабельностью. Основным признаком МН является протеинурия, обычно неселективная, у части пациентов ассоциированная с микрогематурией. Среди 70–80 % пациентов с МН развивается нефротический синдром (НС) [1–3], который считают наиболее характерным проявлением этого заболевания почек.

В отличие от других часто встречающихся и важных первичных гломерулопатий (фокально-сегментарный гломерулосклероз, IgA-нефропатия), МН является основной причиной развития первичного НС среди взрослых пациентов – жителей Европы [4]. По данным различных клинических исследований и анализа регистров нефрологических больных, не менее 25 % всех случаев НС у взрослых связаны с МН [5, 6]; у детей, напротив, НС редко бывает обусловленным МН [7]. Установлено, что МН в 2 раза чаще наблюдается у мужчин [3]. Известно, что МН может иметь вторичную природу, будучи индуцированной инфекционными агентами (например, вирусом гепатита В), некоторыми лекарственными препаратами (D-пеницилламин, препараты золота, нестероидные противовоспалительные препараты), наблюдается при системных заболеваниях (системная красная волчанка) и является одним из наиболее типичных вариантов паранеопластического поражения почек. Вместе с тем среди большинства больных этиологию МН установить не удается (первичная, идиопатическая МН), что ограничивает возможности ее лечения преимущественно патогенетическими
методами. Известно, что среди 30–40 % пациентов с идиопатической МН наблюдается персистирующая высокая протеинурия, во многом обусловливающая прогрессирование заболевания
вплоть до терминальной почечной недостаточности, развивающейся в течение 5–15 лет от момента дебюта НС [8].

Терапевтическая тактика при МН нуждается в дальнейшей оптимизации. Купирование НС при МН подразумевает применение глюкокортикостероидов и цитостатиков, в т. ч. в сверхвысоких дозах, ингибиторов кальцинейрина, что сопряжено с развитием серьезных нежелательных явлений и далеко не всегда сопровождается убедительным снижением экскреции белка с мочой. Эти больные применяют также нефропротективную терапию (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, статины). В последние годы на включение в арсенал препаратов, использующихся для патогенетической терапии МН с НС, активно претендуют адренокортикотропный гормон и высокоселективные иммунодепрессанты – микофенолата мофетил, такролимус; среди них особое место заняли моноклональные антитела к CD20 (ритуксимаб), которые с успехом применяют и при МН, резистентной к стандартным схемам лечения [8, 9]. Представляем наблюдение больного МН с НС,
резистентным к стандартной иммуносупрессивной терапии, у которого был констатирован хороший терапевтический ответ при лечении ритуксимабом.

Больной 56 лет, кладовщик, в течение 20 лет страдает артериальной гипертензией, по этому поводу не обследовался, постоянной антигипертензивной терапии не получал. С января 2010 г. заметил появление постепенно усиливающейся слабости. В середине мая 2010 г. после эпизода переохлаждения возникли боли в грудной клетке (больше справа), кашель со светлой мокротой, в которой имелись прожилки крови, одышка, повышение температуры тела до 38 0С. Самостоятельно в течение 7 дней принимал антибактериальные препараты, жаропонижающие без существенного эффекта. В связи с ухудшением состояния госпитализирован в стационар по месту жительства с диагнозом “двусторонняя полисегментарная внебольничная нижнедолевая пневмония, осложненная плевральным выпотом”. При обследовании по данным компьютерной томографии органов грудной клетки констатированы признаки тромбоэмболии легочной артерии, субсегментарные инфаркты легких. При бронхоскопии источника кровотечения на доступных визуализации участках не обнаружено. Данных на туберкулезное поражение легких не получено. Впервые выявлен нефроти-
ческий синдром: протеинурия до 5 г/л, общий белок 50 г/л, альбумин 22 г/л, креатинин 122 мкмоль/л, отеки голеней и стоп. Отмечены признаки гиперкоагуляции. В период госпитализации у пациента развился приступ почечной колики, купированный спазмолитиками. Проведена антибактериальная, дезинтоксикационная и симптоматическая терапия с эффектом: исчезли кашель, одышка, нормализовалась температура тела. Больному была также подобрана антигипертензивная терапия.

Спустя месяц пациент госпитализирован в стационар нефрологического профиля по месту жительства. При обследовании сохранялся нефротический синдром: протеинурия до 22 г/сут, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, отеки голеней и стоп. Мочевой осадок был представлен эритроцитами от 10–20
в поле зрения до покрывающих сплошь все поля зрения. В иммунологическом анализе крови выявлены умеренная криоглобулинемия, антитела к базальной мембране клубочка в титре 1/10. Во время госпитализации начат прием преднизолона внутрь в стартовой дозе 30 мг/сут, в последующем его
доза была увеличена до 60 мг/сут. Проведен первый сеанс сочетанной “пульс”-терапии преднизолоном и циклофосфамидом в суммарной дозе 3000 и 1000 мг соответственно; пациент перенес его удовлетворительно. Присоединение петлевых диуретиков позволило добиться уменьшения выраженности отеков. Выписан с рекомендацией продолжить проводимую терапию, включая ежемесячные сеансы “пульс”-терапии преднизолоном и циклофосфамидом. Через 3 недели после выписки из стационара пациент самостоятельно прекратил принимать преднизолон, объяснив это отсутствием эффекта и плохой переносимостью препарата.

В декабре 2010 г. в связи с ухудшением состояния для уточнения диагноза и выбора дальнейшей тактики лечения госпитализирован в клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России. При обследовании в клинике сохранялись выраженные отеки ног, отмечены присоединение асцита, в биохимическом анализе крови – гипоальбуминемия (альбумин минимально до 16 г/л), умеренная гиперкреатининемия (максимально до 1,72 мг/дл), гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение СКФ до 62 мл/мин. Величина протеинурии за время госпитализации колебалась от 6,2 до 16,0 г/сут. С учетом дебюта заболевания с кровохарканием и резких болей в пояснице, признаков гиперкоагуляции по данным коагулологического исследования крови, недостаточно ясной природы нефротического синдрома высказано предположение о тромбозе почечных вен и развитии МН.

Диагноз МН подтвержден результатами морфологического исследования ткани почки, полученной при пункционной биопсии. Приводим описание биопсии почки: Биоптат почки представлен корковым слоем (до 10 клубочков). В клубочках присутствуют диффузное утолщение базальных мембран капилляров, склероз отдельных сосудистых петель, небольшое расширение мезангия. Эиптелий извитых канальцев в состоянии белковой дистрофии и дифузной атрофии. Крупноочаговый склероз стромы, лимфогистиоцитарные инфильтраты. Артериолосклероз. Амилоида не найдено. При иммуногистохимическом исследовании обнаружена фиксация IgG и С3-компонента комплемента на гломерулярной базальной мембране диффузного мелкогранулярного характера. Заключение: картина мембранозной нефропатии с тубулярным компонентом.

Для исключения наиболее частых причин развития вторичной МН [10] проведен тщательный анализ истории настоящего заболевания, при котором не было установлено факта употребления лекарственных препаратов, потенциально провоцирующих МН, в связи с отсутствием характерных иммунологических феноменов (антинуклеарные АТ, АТ к ДНК не обнаружены, сывороточный уровень комплемента оставался в пределах нормальных значений) исключена системная красная волчанка. Кроме того, не было подтверждено наличие у пациента других системных заболеваний, потенциально ассоциированных с МН, в частности ревматоидного артрита, ANCA-ассоциированных васкулитов. Дополнительные методы исследований позволили исключить HBV- и HCV-инфекции, сифилис, тиреоидит, сахарный диабет.

В связи с тем что у данного больного МН с НС дебютировала в пожилом возрасте, было проведено целенаправленное обследование, направленное на исключение паранеопластического варианта МН. В связи с этим выполнены мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и почек, эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, мочевого пузыря и предстательной железы, а также колоноскопия. Данных на наличие солидных злокачественных новообразований получено не было. При иммуноэлектрофорезе белков сыворотки крови и мочи моноклональной секреции обнаружено не было.

С учетом морфологической формы почечного поражения и клинико-лабораторных данных, включивших протеинурию нефротического уровня, гипоальбуминемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, массивные отеки нижних конечностей, асцит, отеки подкожной жировой клетчатки в области спины и передней брюшной стенки предпринята попытка возобновления активной имуносупрессивной терапии – назначен преднизолон внутрь в дозе 40 мг/сут и проведено два сеанса “пульс”-терапии преднизолоном и циклофосфамидом (в суммарных дозах 4000 и 1600 мг соответственно), применены низкомолекулярный гепарин (эноксапарин натрия), диуретики (торасемид, спиронолактон, фуросемид), ингибиторы АПФ, в последующем замененные на блокаторы рецепторов ангиотензина II, недигидропиридиновые антагонисты кальция, статины. Больному была рекомендована низкосолевая диета. В результате проведенного лечения достигнута тенденция к
нормализации фильтрационной функции почек (СКФ – 81–84 мл/мин), однако нефротический синдром сохранялся; более того – протеинурия увеличилась до 16 г/сут, а выраженность гипопротеинемии, в первую очередь гипальбуминемии, требовала постоянной заместительной инфузионной терапии.
Суммарно за время нахождения в клинике пациент получил 28 доз свежезамороженной одногруппной плазмы и 3 инфузии 20 %-ного человеческого альбумина.

В связи с отсутствием эффекта доза преднизолона per os постепенно снижена до 20 мг/сут. От продолжения терапиии циклофосфамидом решено воздержаться в связи с сохраняющейся гипогаммаглобулинемией.

Использование альтернативных схем иммуносупрессивной терапии, например циклоспорина в адекватной дозе, ограничивалось выявленными у пациента в дебюте заболевания признаками почечной недостаточности (гиперкреатининемия и снижение скорости клубочковой фильтрации [СКФ]) в сочетании с артериальной гипертензией. От назначения солей микофеноловой кислоты решено также воздержаться с учетом жалоб пациента на частые боли в животе, метеоризм, неустойчивый стул.

Принимая во внимание резистентность МН к стандартным схемам иммуносупрессивной терапии, наличие тубулоинтерстициального компонента по данным морфологического исследования и тяжесть состояния пациента, обусловленную преимущественно проявлениями персистирующего НС, в апреле 2011 г. было принято решение о начале лечения ритуксимабом по схеме 4 внутривенные болюсные инфузии по 500 мг/нед с премедикацией антигистаминными препаратами и преднизолоном (500 мг внутривенно). Терапию ритуксимабом переносил удовлетворительно. Аллергических реакций на препарат не отмечено. Гемодинамические показатели сохранялись стабильными. Были продолжены антикоагулянтная и антигипертензивная терапия, прием преднизолона в дозе 10 мг/сут. В результате проводимого лечения отмечена стойкая нормализация фильтрационной функции почек (креатининемия – 1,04 мг/дл, СКФ – 87 мл/мин), нефротический синдром не усугублялся (сывороточные уровни общего белка стабилизировались в пределах 34–36 г/л, альбумина – 19–20 г/л; протеинурия – до 12 г/су). Выписан с улучшением под амбулаторное наблюдение.

При контрольной госпитализации спустя 3 месяца (июль 2011 г.) отмечена тенденция к нормализации сывороточных уровней белка (51,6 г/л), альбумина (31,7 г/л), триглицеридов, холестерина, уменьшению протеинурии до 3–3,5 г/сут. АД оставалось в пределах нормальных значений, полностью
исчезли периферические отеки. Уровень креатинина сыворотки крови в пределах нормальных значений. Пациенту рекомендовано динамическое наблюдение в клинике и при необходимости (прежде всего при сохранении протеинурии нефротического уровня) решение вопроса о проведении
повторного курса лечения ритуксимабом через 6 месяцев после начала терапии.

Особенностью представленного наблюдения является дебют МН у пожилого пациента, потребовавший целенаправленного обследования для исключения ее вторичных, в т. ч. паранеопластической, форм. Необходимо отметить также быстрое развитие тяжелого НС с нарушением азотовыделительной функции почек при относительно небольшой продолжительности МН и резистентность ее к стандартной иммуносупрессивной терапии. Общепризнанно, что протеинурия является независимым
фактором риска нарушения функции почек у пациентов с идиопатической МН [11], а снижение уровня протеинурии – основной критерий эффективности проводимой терапии. Примерно у 2/3 пациентов с НС без лечения либо развивается спонтанная ремиссия МН, либо сохраняется персистирующая
протеинурия со стабильной функцией почек, и только у трети пациентов в течение 5–10 лет отмечается прогрессирование заболевания вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности [1, 12, 13]. При этом результаты рандомизированных контролируемых исследований последних лет, включивших большое число пациентов, свидетельствуют о достоверно лучшем прогнозе в группе пациентов, леченных циклофосфамидом и глюкокортикостероидами (ГКС), по сравнению с больными МН, не получавшими иммуносупрессивной терапии. Так, в работе V. Jha et al. (2007) [14] предпринято наблюдение за 93 пациентами с идиопатической МН в течение 10 лет. Из 47 пациентов, получавших активную иммуносупрессивную терапию (глюкокортикостероиды и циклофосфамид по альтернирующей схеме в течение 6 месяцев), 34 достигли ремиссии в сравнении с контрольной группой, состоявшей из 46 пациентов, получавших поддерживающую терапию (диета с ограничением соли, антигипертензивные препараты, диуретики), в которой только 16 удалось достигнуть ремиссии почечного процесса. Десятилетняя выживаемость пациентов без диализа экспериментальной и контрольной групп составила 89 и 65 % соответственно (р = 0,016). Риск смерти, удвоения креатининемии и перевода на заместительную почечную терапию также оказался более низким среди больных, получавших активную иммуносупрессивную терапию (р = 0,0006).

Таким образом, у обсуждаемого пациента показания к активной иммуносупрессивной терапии, определенные в первую очередь выраженностью НС (высокая протеинурия, прогрессирующее снижение сывороточных уровней общего белка и альбумина вплоть до жизнеугрожающих значений), не вызывали сомнений. Тем не менее стандартные схемы ее не позволили добиться существенной положительной динамики в состоянии больного: протеинурия продолжала нарастать, усиливались гипоальбуминемия и гипопротеинемия, не контролировавшиеся массивной заместительной терапией
инфузиями плазмы и человеческого альбумина. Можно было констатировать резистентность нефрита не только к глюкокортикостероидам, но и к циклофосфамиду, возможность развития которой среди больных МН с НС установлена [15, 16]. В связи с этим было принято решение о смене схемы иммуносупрессивной терапии.

Продемонстрировано, что ингибиторы кальцинейрина (в первую очередь циклоспорин) способствуют достижению ремиссии НС среди 75–88 % больных МН. Вместе с тем не менее чем у 50 % больных МН после прекращения применения циклоспорина НС рецидивирует [17–19], что обусловливает необходимость очень длительного применения этого препарата. Если рецидива НС у пациента с МН избежать не удалось, вероятность необратимого ухудшения функции почек многократно возрастает [20]. От назначения циклоспорина демонстрируемому пациенту было решено воздержаться в связи
с наличием ухудшения функции почек уже в дебюте болезни, а также в связи с имевшимися артериальной гипертензией и лабораторными признаками расстройств гуморального иммунитета (гипогаммаглобулинемия, снижение уровня иммуноглобулинов), которые рассматривают в ряду противопоказаний к применению этого препарата [21–24].

У обсуждаемого больного могли бы быть также применены соли микофеноловой кислоты, однако в режиме монотерапии они при МН эффективность пока не показали [25]. Установлено, что комбинация микофенолата мофетила с глюкокортикостероидами по эффективности сопоставима с циклофосфамидом или хлорамбуцилом, однако у 75 % больных в течение 2 лет с момента прекращения лечения НС рецидивирует [26]. В связи с этим назначение микофенолата мофетила при МН рекомендуют только при выраженной непереносимости циклоспорина [27]. Использование микофенолата мофетила у представленного пациента ограничивалось наличием частых болей в животе, метеоризма и склонности к диарее, генез которых, несмотря на тщательное инструментальное обследование, установить не удалось [28, 29].

В связи с этим в качестве препарата выбора лечения МН с НС, резистентной к стандартным схемам иммуносупрессивной терапии, у представленного больного рассматривался ритуксимаб, который представляет собой моноклональные антитела к антигенам CD20 В-лимфоцитов. В нескольких
экспериментальных исследованиях показано, что активация В-клеток, инфильтрация ими интерстициального пространства в качестве антиген-презентирующих клеток и опосредованное
отложение иммуноглобулинов на гломерулярной базальной мембране играют ключевую роль в развитии МН [30, 31]. В работе C.D. Cohen et al. (2005) [31] показано, что при МН инфильтрат представлен фокальными или диффузными скоплениями В-клеток, при этом уровень экспрессии матричной РНК CD20 в интерстиции почек пациентов с МН значительно выше, чем в контрольных группах. Исходя из этой гипотезы, эффективность алкилирующих агентов и ингибиторов кальцинейрина можно объяснить их способностью к модулированию функции В-клеток [17, 32]. Ритуксимаб обладает заметно большей специфичностью, поскольку его введение приводит
к деплеции только этого типа клеток и в свою очередь к прекращению синтеза патологических антител [31, 33].

Применение ритуксимаба при идиопатической и вторичной МН в качестве второй линии иммуносупрессивной терапии в отсутствие ответа на монотерапию ГКС или комбинацию ГКС с ингибиторами кальцинейрина или алкилирующими агентами в настоящее время считается общепринятой стратегией [33]. Неоднократно продемонстрирован хороший ответ на лечение
ритуксимабом: у 15–20 % пациентов отмечено развитие полной, у 35–40 % – частичной ремиссии, что сравнимо с эффективностью терапии алкилирующими агентами и ингибиторами кальцинейрина [17, 33, 34]. При этом у большинства пациентов, включенных в указанные исследования, МН была резистентной к ранее применявшимся терапевтическим схемам. Ритуксимаб отличался хорошей переносимостью.

Группой итальянских исследователей в серии из четырех клинических исследований был накоплен опыт применения ритуксимаба для лечения идиопатической МН у 35 пациентов, до того не получавших какой-либо иммуносупрессивной терапии [35, 36]. Тем не менее экстраполирование полученных
ими результатов в рутинную практику ведения больных МН в определенной степени затрудняется тем, что они получены в условиях одного клинического центра и в связи с этим нуждаются в дальнейшем подтверждении.

В настоящее время разработано несколько схем применения ритуксимаба при МН с НС. Согласно одной из них, аналогичной для лечения злокачественных опухолей системы В-клеток, препарат вводится внутривенно в дозе 375 мг/м2 раз в неделю в течение четырех недель [37]. Этот способ используется
большинством исследователей [33]. В работе P. Cravedi et al. (2007) [35] указанный протокол был модифицирован: вторая доза препарата вводилась в случае наличия в 1 мм3 крови более 5 циркулирующих В-клеток через неделю после начала терапии. Из 12 пациентов, включенных в группу наблюдения, только одному потребовалась дополнительная инфузия. При этом была достигнута аналогичная эффективность терапии при сравнении с контрольной группой пациентов, получивших
полный курс терапии. Другой вариант лечения ритуксимабом описан в исследовании F.C. Fervenza et al. (2008) [38]. Согласно предложенной этими авторами схеме, пациенты получали по 1 г ритуксимаба в первый и пятнадцатый дни лечения. У 10 из 15 пациентов через шесть месяцев после начала тера-
пии отмечен высокий титр циркулирующих В-клеток (более 15 клеток в 1 мкл), что потребовало провести повторный курс лечения. С учетом имеющихся данных, а также накопленного нашей клиникой опыта успешного применения ритуксимаба при других аутоиммунных заболеваниях [39] у представленного больного был выбран протокол еженедельного введения ритуксимаба в дозе 500 мг в течение 4 недель.

Наибольшая эффективность ритуксимаба отмечена среди пациентов женского пола с нормальной функцией почек и выраженной протеинурией [40]. В работе P. Ruggenenti et al. (2008) [36] имеются указания на отсутствие эффекта от терапии ритуксимабом у пациентов с выраженным тубулоинтерстициальным фиброзом, что ставит под сомнение возможность применения препарата в группе пациентов высокого риска. Тем не менее новые когортные исследования, включившие
случаи идиопатической МН, резистентной к предшествующей иммуносупрессивной терапии, демонстрируют высокий уровень достигнутой ремиссии (до 89 %) при указанной форме нефрита
[41]. Показано также успешное преодоление зависимости от ингибиторов кальциневрина у пациентов с МН при помощи введения ритуксимаба [42].

Терапия ритуксимабом приводит не только к нормализации клинико-лабораторных показателей, но и к обратному развитию морфофункциональных изменений в ткани почки. Так, в одном из клинических исследований, посвященных изучению эффективности ритуксимаба у больных с морфологически
подтвержденной идиопатической МН с НС [40], 7 пациентам из 50 выполнена повторная биопсия. Повторная биопсия выполнялась в среднем через 21 месяц (от 7 до 59) после начала терапии ритуксимабом и в среднем через 11 месяцев (от 6 до 47) после стойкого снижения суточной протеинуриии (СПУ) менее 0,5 г. У всех пациентов снижение СПУ с нефротического до указанного уровня сопровождалось клиническими признаками ремиссии и стойкой нормализацией или тенденцией к нормализации лабораторных, а также функциональных проб – клиренса креатинина, альбумина, ионов натрия. При морфологическом исследовании биоптатов отмечена полная либо частичная реабсорбция субэпителиальных депозитов IgG4 и С3 компонента комплемента при неизменном характере окраски на общий IgG. Электронномикроскопическое исследование выявило исчезновение электронноплотных депозитов и уменьшение ультраструктурных изменений подоцитов по сравнению
с данными исходной биопсии почки. Показано, что при других аутоиммунных заболеваниях (например, ревматоидном артрите, ANCA-ассоциированных васкулитах) ритуксимаб селективно снижал уровень циркулирующих аутоантител, не меняя уровня общего количества IgG [43–45]. Снижение уровня только IgG4-депозитов независимо от общего IgG, установленное при иммуногистохимическом исследовании материала повторных нефробиопсий пациентов с идиопатической МН, возможно,
связано с селективным ингибированием памяти В-клеток, в свою очередь генерации антителопродуцирующих клеток [46]. Аутоиммунные антитела, вырабатываемые аутореактивными
плазматическими клетками, составляют небольшую фракцию циркулирующих иммуноглобулинов, и их блокирование может не отразиться практически на общем количестве иммуноглобулинов [40]. Кроме того, определенный вклад в развитие процесса вносят альтернативные эффекты, опосредованные
В-клетками: ингибирование продукции цитокинов и презентация антигенов [47, 48].

Высокий уровень СПУ у пациентов с МН связан с обширным сглаживанием отростков подоцитов и деструкцией подоцитарной щелевой диафрагмы. Данные повторных биопсий, показавшие обратное развитие морфофункциональных изменений [40], свидетельствуют о том, что лечение ритуксимабом предотвращает иммунологически опосредованное повреждение и приводит к восстановлению эпителиального слоя гломерул, а следовательно, и к восстановлению их фильтрационной функции [49]. Сходные данные получены на экспериментальной модели нефрита Haymann у крыс. Трансплантация почки от животного с нефритом здоровому сингенному донору приводила к обратному развитию не только дисфункции подоцитов, но и их морфологических повреждений. Отсутствие циркулирующих антител приводило к прогрессирующему уменьшению размеров субэпителиальных депозитов и ремиссии протеинурии через 4 недели после трансплантации почки [50].

К настоящему времени окончательная стратегия ведения пациентов с МН не разработана, а опыт применения ритуксимаба пока невелик, в связи с чем назначение указанного препарата нельзя отнести к рутинным методам лечения этого почечного заболевания. Большинство представленных исследований, в которых изучали эффективность и безопасность ритуксимаба, либо не являются рандомизированными, либо представляют собой описание отдельных клинических наблюдений или их небольших серий. Даже в существующих рандомизированных контролируемых исследованиях используются различные критерии включения/исключения, критерии ответа на лечение и короткие периоды наблюдения за пациентами. Для увеличения статистической достоверности рандомизиро-
ванных контролируемых исследований и увеличения числа пациентов выполнено несколько мета-анализов, результаты которых также неоднозначны: среднее время наблюдения за пациентами в исследованиях, включенных в мета-анализы, малó, группы наблюдения гетерогенны (пациенты с НС и
без НС, пациенты с нормальной и нарушенной функцией почек объединены в одни группы наблюдения), совершенно разные схемы лечения расцениваются как эквивалентные (например, в одну и ту же группу наблюдения могут быть включены пациенты, леченные ГКС в высокой дозе в течение
8 недель или в низкой дозе в течение 6 месяцев либо азатиоприном, циклофосфамидом внутривенно или перорально в течение различных периодов времени, комбинацией ГКС и цитостатиков).

Тем не менее доступные в настоящее время данные позволяют рассматривать применение ритуксимаба в качестве одного из наиболее предпочтительных методов лечения МН. Представленное нами наблюдение демонстрирует возможность использования ритуксимаба в качестве одного из вариантов
лечения МН с НС, не уступающего иммуносупрессивной терапии, проводимой по стандартным протоколам. Потребность в проведении дальнейших хорошо спланированных проспективных исследований, в результате которых будут подобраны оптимальные дозы, определены четкие показания и условия лечения, кроме того, критерии оценки эффективности ритуксимаба, чрезвычайно велика, поскольку эти исследования позволят получить более убедительные аргументы для расширения показаний к применению этого препарата больными МН.

Список литературы

1. Donadio J.V. Jr., Torres V.E., Velosa J.A. et al. Idiopathic membranous nephropathy: the natural history of untreated patients. Kidney Int. 1988; 33: 708–715.
2. Noel L.H., Zanetti M., Droz D. et al. Long-term prognosis of idiopathic membranous glomerulonephritis: study of 116 untreated patients. Am. J. Med. 1978; 66: 82–90.
3. Hogan S.L., Muller K.E., Jennette J.C. et al. A review of therapeutic studies of idiopathic membranous glomerulopathy. Am. J. Kidney Dis. 1995; 25(6): 862–875.
4. Deegens J.K., Wetzels J.F. Diagnosis and treatment of primary glomerular diseases. Membranous nephropathy, focal segmental glomerulosclerosis and IgA nephropathy. Minerva Urol. Nefrol. 2005; 57(3): 211–236.
5. Schena P. Survey of the Italian Registry of Renal Biopsies: frequency of the renal diseases for 7 consecutive years. The Italian Group of Renal Immunopathology. Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: 418–426.
6. Haas M., Meehan S.M., Karrison T.G. et al. Changing etiologies of unexplained adult nephrotic syndrome: a comparison of renal biopsy findings from 1976–1979 and 1995–1997. Am. J. Kidney Dis. 1997; 30: 621–631.
7. Filler G., Young E., Geier P. et al. Is there really an increase in nonminimal change nephritic syndrome in children? Am. J. Kidney Dis. 2003; 42: 1107–1113.
8. Ruggenenti P., Cravedi P., Remuzzi G. Latest treatment strategies for membranous nephropathy. Expert Opin Pharmacother. 2007; 8(18): 3159–3171.
9. Quaglia M., Stratta P. Idiopathic membranous nephropathy: management strategies. Drugs. 2009; 69(10): 1303–1317.
10. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Шилов Е.М. и др. Мембранозная нефропатия: как дифференцировать первичный и паранеопластический варианты? Клиническая нефрология. 2009; 2: 75–78.
11. Reichert L.J., Koene R.A., Wetzels J.F. Prognostic factors in idiopathic membranous nephropathy. Am J Kidney Dis. 1998; 31: 1–11.
12. Glassock R.J. Diagnosis and natural course of membranous nephropathy. Semin. Nephrol. 2003; 23: 324–332.
13. Schieppati A., Mosconi L., Perna A. et al. Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 85–89.
14. Jha V., Ganguli A., Saha T.K. et al. A randomized, controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 1899–1904.
15. Li X., Li H., Ye H. et al. Tacrolimus therapy in adults with steroid- and cyclophosphamide-resistant nephrotic syndrome and normal or mildly reduced GFR. Am. J. Kidney Dis. 2009; 54(1): 51–58.
16. Aaltonen S., Honkanen E. Outcome of idiopathic membranous nephropathy using targeted stepwise immunosuppressive treatment strategy. Nephrol Dial Transplant. 2011; Epub ahead of print. doi 10.1093/ndt/gfq841.
17. Cattran D.C., Appel G.B., Hebert L.A. et al. Cyclosporine in patients with steroid-resistant membranous nephropathy: A randomized trial. Kidney Int. 2001; 59: 1484–1490.
18. Praga M., Barrio V., Fernandez Juarez G. et al. Tacrolimus monotherapy in membranous nephropathy: a randomized controlled trial. Kidney Int. 2007; 71: 924–930.
19. Ballarin J., Proveda R., Ara J. et al. Treatment of idiopathic membranous nephropathy with the combination of steroids, tacrolimus and mycophenolate mofetil: results of a pilot study. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22: 3196–3201.
20. Kalliakmani P., Koutroulia E., Sotsiou F. et al. Benefit and cost from the longterm use of cyclosporine-A in idiopathic membranous nephropathy. Nephrology (Carlton). 2010; 15: 762–767.
21. Мухин Н.А., Тареева И.Е., Краснова Т.Н. и др. Лечение нефротической формы гломерулонефрита сандиммуном (циклоспорином А). Тер. арх. 1995; 67(8): 13–15.
22. Краснова Т.Н., Тареева И.Е., Шилов Е.М. и др. Сандиммун в лечении хронического гломерулонефрита с нефротическим синдромом. Тер. арх. 1995; 69(6): 21–23.
23. Игнатова М.С., Турпитко О.Ю., Харина Е.А. и др. Результаты многоцентрового изучения эффективности циклоспорина А при нефротическом синдроме у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2008; 87(5): 87–91.
24. Козловская Л.В. Хронический гломерулонефрит: аргументы в пользу применения циклоспорина. Клиническая нефрология. 2010; 3: 56–61.
25. Dussol B., Morange S., Burtey S. et al. Mycophenolate mofetil monotherapy in membranous nephropathy: a 1-year randomized controlled trial. Am. J. Kidney Dis. 2008; 52: 699–705.
26. Branten A.J.W., du Buf-Vereijken P.W.G., Vervloet M. et al. Mycophenolate mofetil in idiopathic membranous nephropathy: a clinical trial with comparison to a historic control group treated with cyclophosphamide. Am. J. Kidney Dis. 2007; 50: 248–256.
27. Hofstra J.M., Wetzels J.F.M. Management of patients with membranous nephropathy Nephrol. Dial. Transplant. 2011; Epub ahead of print
28. Приходина Л.С., Турпитко О.Ю., Длин В.В. и др. Микофенолата мофетил в лечении стероид-резистентного нефротического синдрома у детей. Клиническая нефрология. 2011; 2: 56–60.
29. Столяревич Е.С., Ведерникова Р.Н, Томилина Н.А. Переносимость препаратов микофеноловой кислоты у пациентов с гастроинтестинальными побочными эффектами на поздних сроках
после аллотрансплантации почки. Нефрология и диализ. 2007; 9(2): 180–186.
30. Kerjaschki D., Neale T.J. Molecular mechanisms of glomerular injury in rat experimental membranous nephropathy (Heymann nephritis). J. Am. Soc. Nephrol. 1996; 7: 2518–2526.
31. Cohen C.D., Calvaresi N., Armelloni S. et al. CD20-positive infiltrates in human membranous glomerulonephritis. J. Nephrol. 2005; 18: 328–333.
32. Ponticelli C., Zucchelli P., Passerini P. et al. A randomized trial of methylprednisolone and chlorambucil in idiopathic membranous nephropathy. N. Engl. J. Med. 1989; 320: 8–13.
33. Bomback A.S., Derebail V.K., McGregor J.G. et al. Rituximab therapy for membranous nephropathy: a systematic review. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4: 734–744.
34. Ponticelli C., Zucchelli P., Passerini P. et al. Methylprednisolone plus chlorambucil as compared with methylprednisolone alone for the treatment of idiopathic membranous nephropathy. The Italian Idiopathic Membranous Nephropathy Treatment Study Group. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 599–603.
35. Cravedi P., Ruggenenti P., Sghirlanzoni M.C. et al. Titrating rituximab to circulating B cells to optimize lymphocytolytic therapy in idiopathic membranous nephropathy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 2: 932–937.
36. Ruggenenti P., Chiurchiu C., Abbate M. et al. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy: Who can benefit? Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1: 738–748.
37. Anolik J.H., Campbell D., Felgar R.E. et al. The relationship of FcgammaRIIIa genotype to degree of B cell depletion by rituximab in the treatment of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2003; 48(2): 455–459.
38. Fervenza F.C., Cosio F.G., Erickson S.B. et al. Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int. 2008; 73: 117– 125.
39. Мухин Н.А., Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г. и др. Применение ритуксимаба при тяжелых АНЦА-ассоциированных системных васкулитах. Клиническая нефрология. 2010; 2: 40–45.
40. Ruggenenti P., Cravedi P., Sghirlanzoni M.C. et al. Effects of rituximab on morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3: 1652–1659.
41. Fervenza F.C., Abraham R.S., Erickson S.B. et al. Rituximab therapy in idiopathic membranous nephropathy: a 2-year study. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 5: 2188–2198.
42. Segarra A., Praga M., Ramos N. et al. Successful treatment of membranous glomerulonephritis with rituximab in calcineurin inhibitor dependent patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4: 1083–1088.
43. Edwards J.C., Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes. Rheumatology (Oxf). 2001; 40: 205–211.
44. Keogh K.A., Wylam M.E., Stone J.H. et al. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005;
52: 262–268.
45. Насонов Е.Л. Перспективы применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях человека. Русский медицинский журнал. 2007; 15(26): 1–6.
46. Roll P., Dorner T., Tony H.P. Anti-CD20 therapy in patients with rheumatoid arthritis: predictors of response and B cell subset regeneration after repeated treatment. Arthritis Rheum. 2008; 58: 1566–1575.
47. Martin F., Chan A.C. Pathogenic roles of B cells in human autoimmunity: insights from the clinic. Immunity. 2004; 20: 517–527.
48. Tsokos G.C. B cells, be gone: B-cell depletion in the treatment of rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 2546–2548.
49. Shemesh O., Ross J.C., Deen W.M. et al. Nature of the glomerular capillary injury in human membranous glomerulopathy. J. Clin. Invest. 1986; 77: 868–877.
50. Makker S.P., Kanalas J.J. Course of transplanted Heymann nephritis kidney in normal host: implications for mechanism of proteinuria in membranous glomerulonephropathy. J. Immunol. 1989; 142: 3406–3410.

Об авторах / Для корреспонденции

Пулин А.А. – ассистент кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, к.м.н.
E-mail: andreypulin@gmail.com;
Горностаева Е.Ю.– врач нефрологического отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО “Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, к.м.н.;
Рощупкина С.В. – заведующая нефрологическим отделением клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ;
Гирина С.С. – аспирант кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцравития РФ;
Козловская Л.В. – профессор кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, д.м.н.;
Фомин В.В. – профессор кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, декан факультета довузовского образования ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, д.м.н.;
Мухин Н.А. – академик РАМН, профессор, заведующий кафедрой терапии и профболезней медико-профилактического факультета, директор клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней
им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, д.м.н.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь