Эффективность препаратов на основе этилметилгидроксипиридина сукцината: обзор литературы и личный опыт

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.5.16-25

20.05.2018
273

Городская поликлиника № 10 г. Ростова-на-Дону, Областной центр здоровья, Ростов-на-Дону, Россия

В статье представлены основные хронологические вехи, механизм действия и спектр фармакологических эффектов референтного и генерических препаратов на основе этилметилгидроксипиридина сукцината, нормативно-правовая база, обзор эффективности клинического применения с позиции доказательной медицины и личного опыта их авторского использования у практически здоровых молодых людей (обследованных в Центре здоровья) и пожилых коморбидных пациентов кардионеврологического профиля.

В 2016 г. исполнилось 20 лет успешного клинического применения референтного препарата этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС) и 30 лет его экспериментального и клинического изучения. За это время подробно изучены его свойства и механизмы действия, разработаны схемы применения и показания, защищены диссертации и получены авторские свидетельства (патенты) [1, 2].

В настоящей статье проанализирована эффективность более чем 20-летнего применения референтного (оригинального) и генерических препаратов ЭМГПС в клинической практике на основании обзора литературы и личного опыта.

Нами изучена научная и нормативно-правовая базы применения препаратов ЭМГПС; проанализированы амбулаторные истории болезни и карты Центра здоровья более 1000 пациентов старше 18 лет за 2010–2017 гг.

Проведен библиографический анализ научно-правовой литературы и медицинской документации, анкетирование, диагностика в Центре здоровья, динамическое наблюдение, статистическая обработка данных.

Хронологические вехи и нормативно-правовая база клинического применения препаратов, содержащих ЭМГПС [1–8]

Отечественный оригинальный лекарственный препарат с международным непатентованным названием (МНН) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (ООО «НПК “ФАРМАСОФТ”», Россия) был разработан ведущими научными учреждениями (Институт биохимической физики им. Н.М. Эммануэля РАН, ГУ НИИ фармакологии РАМН и Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ) на основе 3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорида (ОМЭПГ) с включением в его молекулу янтарной кислоты. Еще в начале 1960-х гг. академики РАН Н.М. Эммануэль и Ю.А. Владимиров под руководством выдающегося советского ученого Н.Н. Семенова (получившего совместно с Хиншелвудом в 1956 г. Нобелевскую премию по химии «За исследования в области механизма химических реакций») начали изучение мембраноповреждающей способности активных форм кислорода и молекул свободных радикалов, а также создание концепции борьбы с окислительным стрессом и разработку стабильной молекулы, ингибирующей свободнорадикальные процессы. В последующем группой ученых Института биохимической физики РАН (Л.Д. Смирнов, В.И. Кузьмин, К.М. Дюмаев и др.) был синтезирован ОМЭПГ (структурный предшественник ЭМГПС), обладающий радиозащитными, геропротекторными и противоопухолевыми свойствами. В начале 1980-х гг. в ГУ НИИ фармакологии РАМН фармакологами Л.Д. Смирновым и В.И. Кузьминым (под руководством академика РАМН А.В. Вальдмана) был синтезирован первый высокоэффективный синтетический антигипоксант с антиоксидантными и мембранотропными свойствами, не имеющий аналогов в России и за рубежом, – ЭМГПС, признанный в 2016 г. оригинальным (референтным). Эмпирическая формула – С12Н13О5. Там же были детально и углубленно изучены его фармакологические свойства и механизм действия (Т.А. Воронина, А.В. Вальдман, С.Б. Середенин и др.), его безопасность (Б.И. Любимов, Н.М. Смольникова, А.С. Сорокина) и фармакокинетика (А.К. Сариев, В.П. Жердев), определен товарный знак и осуществлена регистрация препарата в МЗ СССР. В 1986 г. начато изучение применения первого ЭМГПС в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта (с 1–3 часов и до 21 суток), а также в комплексной терапии дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП) – в лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии АМН СССР и на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета 2-го МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова.

В 1996 г. после ряда успешных клинических испытаний (Г.Г. Незнамов, Е.С. Телешова, С.А. Сюняков, А.И. Федин, З.А. Суслина) первый (референтный) препарат ЭМГПС был разрешен к медицинскому применению и зарегистрирован как антиоксидантное средство [9]. В 1999 г. произведена опытная партия ЭМГПС, проведены длительные клинические исследования более чем в 25 лечебных учреждениях страны (НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, НИИ неврологии РАМН, Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, Медицинский центр УД Президента РФ и др.) и налажено промышленное производство препарата (5%-ный раствор для инъекций по 2 мл). В том же году все права на торговую марку, производство и продвижение оригинального российского препарата ЭМГПС приобрела компания ФАРМАСОФТ. В 2000 г. ЭМГПС был включен в Перечень лекарственных средств и изделий медицинского назначения, отпускаемых по рецептам врачей бесплатно или со скидкой в Москве [10], рекомендован больницам Москвы для закупок [11], а также включен в Список необходимых и важнейших лекарственных средств для применения во всех учреждениях Медицинского центра Управления делами Президента РФ.

В 2003 г. начался выпуск таблетированной формы ЭМГПС (по 125 мг), а коллективу авторов – разработчиков первого (оригинального) ЭМГПС (К.М. Дюмаев, Л.Д. Смирнов, Т.А. Воронина, Е.Б. Бурлакова, Т.Л. Гарибова, В.П. Жестков, Л.Н. Сернов, Н.В. Верещагин, З.А. Суслина, Н.В. Миронов, В.И. Шмырев, А.И. Федин, Б.А. Князев, Э.А. Авакян, Э.Ю. Лопатухин) была присуждена премия Правительства РФ в области науки и техники «За создание и внедрение в медицинскую практику антиоксидантных препаратов для лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний» [12]. В 2004 г. препараты с МНН ЭМГПС включены в Перечень льготных лекарственных средств с установленными предельными отпускными ценами в рамках утвержденной Федеральной программы «Льгота 2005» [13] и в ряд важнейших Стандартов оказания медицинской помощи. С 2005 г. они включены в Перечень лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи [14], а также успешно применяются в странах СНГ и ближнего зарубежья (в Украине, Беларусии, Казахстане, Армении, Грузии, Монголии) [15, 16]. С 2006 г. и по настоящий момент препараты под группировочным названием ЭМГПС входят в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (препаратов) (ЖНВЛС, ЖНВЛП) под кодом АТХ N07XX «Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы» [17, 18]. С 2007 г. лекарственные формы оригинального препарата ЭМГПС выпускаются из субстанции, закупаемой в Евросоюзе и соответствующей европейским стандартам качества (для повышения биодоступности); производство препарата переводится на площадки, сертифицированные по стандартам GMP (Good Manufacturing Practice); появились новые лекарственные формы (5%-ный раствор для инъекций по 5 мл) [19]. С 2010 г. препараты ЭМГПС включены в требования к комплектации укладки выездной бригады скорой медицинской помощи [20–22].

В 2014 г. первый ЭМГПС получил награду Russian Pharma Award за достижения в области фармации: 1-е место в номинации «Препарат выбора при лечении ишемических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга» [23]. В 2016 г. препарат ЭМГПС производства ООО «НПК “ФАРМАСОФТ”», Россия (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, раствор для внутривенного и внутримышечного введения), был признан референтным (оригинальным) препаратом этилметилгидроксипиридина сукцината [8, 24, 25] и стал первым лауреатом премии «Молекула жизни» РНМОТ в области фармацевтики [26].

В настоящее время препараты ЭМГПС включены в порядка 40 отраслевых стандартов оказания первичной, скорой и специализированной медицинской помощи [27]:

а) в неврологии [28–35]: при острых нарушениях мозгового кровообращения (ОНМК); при инфаркте мозга (ишемическом инсульте); при поражении межпозвонкового диска и других отделов позвоночника с радикулопатией (консервативное лечение); при мононевропатиях конечностей (консервативное лечение); при рассеянном склерозе; при диабетической полиневропатии; при эпилепсии;

б) в кардиологии [36–39]: при стенокардии, остром инфаркте миокарда;

в) в наркологии и психиатрии [40–42]: при абстинентном состоянии, вызванном употреблением психоактивных веществ; при шизофрении, подострой фазе в условиях дневного стационара;

г) в офтальмологии [43–46]: при диабетической ретинопатии и диабетическом макулярном отеке; при возрастной макулярной дегенерации; при глаукоме;

д) в педиатрии [47, 48]: при клещевом вирусном энцефалите тяжелой степени тяжести; при генерализованной форме менингококковой инфекции тяжелой степени тяжести; и др.

Оригинальный ЭМГПС (антиоксидант, антигипоксант с широким спектром фармакологических эффектов) имеет несколько форм выпуска и производственных площадок в России:

а) лекарственные формы: раствор для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг/мл (5%-ные ампулы по 2 мл № 10, № 50 и по 5 мл, № 5, № 20) – ФГУП «Армавирская биологическая фабрика»; ООО «Медицинский центр “ЭЛЛАРА”»; ФГУП «Московский эндокринный завод»; таблетки, покрытые оболочкой (125 мг № 30, № 50) – ЗАО «ЗиО-Здоровье»; ЗАО «АЛСИ Фарма»;

б) стоматологическое направление – зубные пасты и ополаскиватели – для профилактики воспалительных процессов в полости рта, снижения кровоточивости десен, стимуляции регенерации и микроциркуляции в деснах;

в) ветеринарное направление – препарат используется с лечебной и профилактической целями у животных.

Владельцем интеллектуальной собственности на оригинальный (референтный) препарат ЭМГПС является ООО «НПК “ФАРМАСОФТ”», а эксклюзивным дистрибьютором – ООО «Векторфарм» [6–8].

Механизм действия и спектр основных фармакологических эффектов [1–4, 49–53] Препараты, содержащие ЭМГПС, – антиоксиданты многокомпонентного («коктейльного») типа, состав которых напрямую определяет их мультимодальные фармакологические свойства и мультитаргетные (Multi-targets) механизмы действия, реализующиеся минимум на трех базовых звеньях патогенеза различных заболеваний – на нейрональном, сосудистом и метаболическом уровнях. Наличие 3-оксипиридина (в ЭМГПС и в ОМЭПГ) относит препараты к водорастворимым антиоксидантам биогенного типа, структурным аналогам соединений группы витамина В6 и отличает от других сукцинатсодержащих препаратов наличием следующих эффектов:

1) антиоксидантный эффект: ингибирование аскорбатзависимого и НАДФН2-зависимого железо-индуцируемого перекисного окисления липидов (ПОЛ); стимуляция прямого окисления глюкозы по пентозо-фосфатному шунту с повышением уровня пула восстановленных нуклеотидов (НАДФН) – эндогенных антиоксидантов;

2) мембранопротекция: изменение физико-химических характеристик липидного компонента мембран, в т.ч. стабилизация мембраны эритроцитов и тромбоцитов;

3) центральные механизмы действия: уменьшение глутаматной эксайтотоксичности (нейротоксичности); модуляция функционирования рецепторов и мембраносвязанных ферментов; восстанавление нейромедиаторного баланса; ресинтез эндогенной ГАМК (γ-аминомасляной кислоты);

4) антиагрегантный эффект: ингибирование процесса агрегации тромбоцитов in vivo и in vitro, замедление полимеризации фибрина;

5) радио-, фото- и геропротекторное действия (введение экспериментальным животным на 25% увеличивало среднюю и максимальную продолжительность жизни).

Наличие янтарной кислоты (сукцината), являющейся метаболитом пятой и субстратом шестой реакций цикла Кребса, выгодно отличает препараты ЭМГПС от ОМЭПГ и других производных 3-оксипиридина, т.к. обеспечивает его прямые энергизирующий и антигипоксический эффекты.

А именно: активируется сукцинатдегидрогеназный путь окисления в цикле Кребса; увеличивается энергосинтезирующая функция митохондрий с активацией компенсаторных метаболических потоков (увеличение цАМФ и цГМФ) и ресинтезом АТФ; восстанавливается активность ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной митохондриальной цепи – цитохромоксидазы; снижается уровень лактата, пирувата, цитрата (антиацидозное действие). Также улучшается микроциркуляция в органах и тканях, уменьшается зона некроза и ишемии; ингибируется образование тромбоксана А2, лейкотриенов и повышает содержание простациклина; обеспечиваются гиполипидемический (снижение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности) и гипогликемический эффекты (снижение уровня глюкозы на 48–72 часа); повышается дезинтоксикационная функция печени (нормализуются уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и др.). Наличие натрия метабисульфита (натрия дисульфита, Na2S2O5) в инъекционной форме, одного из самых эффективных и безопасных стабилизаторов, обладающего восстановительными свойствами, усиливает антиоксидантную активность оригинального препарата ЭМГПС (предотвращает процессы окисления).

Таким образом, препараты, содержащие ЭМГПС, влияют на каждое из важнейших звеньев патогенеза ишемического повреждения клеток различных тканей (расстройство энергосинтеза, глутаматную эксайтотоксичность и оксидантный стресс), обеспечивают их жизнеспособность.

Согласно основным характеристикам механизма действия и широкому спектру доказанных фармакологических эффектов, оригинальный ЭМГПС-содержащий препарат – это антиоксидант, антигипоксант прямого энергизирующего действия, цито(мембрано)протектор, антиагрегант, дезинтоксикант, адаптоген, вегетокорректор, стрессопротектор, кардио- и нейропротектор, ноотроп, анксиолитик, антиконвульсант, активатор иммунной системы, гиполипидемическое, антиишемическое, антинейродегенеративное, антиалкогольное, антипаркинсоническое, геропротекторное средство и др.

Достоинствами препаратов ЭМГПС также являются:

а) широта показаний к применению (аналогично Стандартам медицинской помощи);

б) минимум противопоказаний (острые нарушения функции печени и почек; повышенная индивидуальная чувствительность к препарату) и побочных эффектов (тошнота, сухость слизистых рта, сонливость, аллергические реакции);

в) высокая биодоступность;

г) безопасность применения пожилыми коморбидными пациентами;

д) синергизм, потенцирование и хорошая сочетаемость с другими лекарственными препаратами;

е) дозозависимый эффект;

ж) коррекция модифицируемых факторов риска (дислипидемии, стресса и др.) и первичная профилактика хронических неинфекционных социально значимых заболеваний.

Генерики

В России по фармацевтической субстанции (МНН) ЭМГПС зарегистрировано 10 генериков референтного препарата ЭМГПС (по данным Государственного реестра лекарственных средств на 07.08.2017) [54]. Однако разная технология производства препаратов (степень измельчения, уровень компрессионного давления при прессовании таблеток, неодинаковые вспомогательные вещества в составе ядра таблетки или в оболочке и др.) определяет особенности фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности оригинального и генерических ЭМГПС, что доказано рядом исследований и указано в инструкциях [5, 54]. Так, биодоступность оригинального ЭМГПС на 26,1% выше, чем у генерика (ОАО «Нижфарм»), и он на 50% быстрее всасывается из желудочно-кишечного тракта [5].

Нами проанализированы и выявлены следующие отличия:

а) в регистрации по анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) классификации: оригинальный ЭМГПС относится к группе N07XX «Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы»; раствор ЭМГПС для инъекций (ООО «ЭкоФармИнвест») – С01ЕВ «Другие препараты для лечения заболеваний сердца»;

б) в сроке годности: оригинальный ЭМГПС – 3 года; раствор ЭМГПС для инъекций (ЗАО «ФармФирма «Сотекс») – 5 лет; таблетки ЭМГПС+пиридоксин (ЗАО «Канон-фарма продакшн») – 2 года; таблетки ЭМГПС (ОАО «Нижфарм», ООО «Мир-Фарм») – 5 лет;

в) в формах выпуска, вспомогательных компонентах и дозировках: ЭМГПС ООО «ЭкоФармИнвест» – ампулы по 2 мл содержат 100 мг ЭМГПС, янтарную кислоту, трилон Б/динатрия эдетат, воду для инъекций; пероральная форма – не таблетки, а капсулы по 100 мг ЭМГПС (по АТХ – «Прочие препараты для лечения нервной системы»); ЭМГПС ЗАО «ФармФирма «Сотекс»» – раствор для инъекций по 2 мл, 5, 10, 20 мл; ЭМГПС ООО «Хомексфарм» – раствор, ампулы

2 мл; таблетки ЭМГПС и пиридоксина (125 мг+10 мг);

г) в схемах назначения при различных нозологиях: при ОНМК схема введения оригинального ЭМГПС – внутривенно капельно по 200–500 мг 2–4 раза в сутки первые 10–14 дней, затем внутримышечно по 200–250 мг

2–3 раза в сутки 2 недели, а для генериков – первые 2–4 дня внутривенно капельно по 200–300 мг 2–3 раза в сутки, затем внутримышечно по 100 мг 3 раза в сутки 10–14 дней;

д) в показаниях и противопоказаниях [54].

Эффективность клинического применения препаратов ЭМГПС с позиции доказательной медицины

Успешность оригинального препарата ЭМГПС подчеркивает количество публикаций в научной электронной библиотеке (elibrary.ru) [56]. Так, на 15.08.2017 по поисковому запросу торгового бренда референтного ЭМГПС найдено более тысячи (1027) публикаций, проиндексированных РИНЦ (Российским индексом научного цитирования); по наименованию генерика для лечения заболеваний сердца (АТХ – С01ЕВ) – 183 публикации; «этилметилгидроксипиридина сукцинат» – 94 (включая ссылки на оригинальный и генерики); по запросу торговых наименований других генериков – от 1 до 37 публикаций.

Анализ полусотни статей с открытым доступом за последние 10 лет позволяет выделить несколько направлений экспериментального изучения и эффективного клинического применения препаратов, содержащих ЭМГПС:

1) В неврологии

Препараты хорошо зарекомендовали себя и широко применяются при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения [57–63]; для повышения адаптации и резистентности при стрессах и других экстремальных ситуациях (шок, гипоксия, интоксикации, депривация сна, умственные и физические перегрузки) [64, 65]; безопасны в пожилом возрасте (Индекс герио-тропности у референтного препарата ЭМГПС=+13,47; Индивидуальный профиль коморбидности – «когнитивные расстройства», «тревожные расстройства») [66], хорошо сочетается и потенцирует действие ноотропов [53], нейропротекторов [67], антиконвульсантов и психотропных препаратов [2, 4, 53], ведутся исследования использования при болезни Альцгеймера и др.

Рекомендуется максимально раннее (в первые 6 часов от возникновения клиники ишемического инсульта) включение оригинального ЭМГПС в комплексную терапию ОНМК (в т.ч. болюсное введение на догоспитальном этапе) [57]. Длительная последовательная терапия (500 мг/сут внутривенно капельно 10 дней, затем по 1 таблетке 125 мг 3 раза в сутки 8 недель амбулаторно) на фоне базисной терапии 150 пациентов с полушарным ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периодах (многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах исследование ЭПИКА, 11 клинических центров) показала более выраженную положительную динамику к 9–10-й неделе лечения (по шкале Рэнкина, по шкале депрессии Бека, по данным шкалы инсульта Национального института здоровья), в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом, а по опросникам оценки качества жизни и передвижения – улучшение с первой недели лечения [62].

Однако результаты анализа 15 исследований по применению 5 препаратов, содержащих ЭМГПС, у больных ОНМК, указывают на недостаточное качество доказательной базы, так:

а) из 15 исследований лишь 4 были рандомизированными, из них одно – двойным слепым плацебо-контролируемым, при этом были отмечены методологические дефекты (при отборе групп пациентов и др.);

б) несмотря на высокую частоту инсульта в России, в большинстве работ был малый объем выборки (менее 100 человек);

в) удивляла вариабельность схемы дозирования ЭМГПС у разных авторов (несоответствие указанных дозировок и схем введения препаратов инструкциям и Федеральному руководству);

г) недостаточная обоснованность статистических различий показателей эффективности (чаще оценивались «мягкие» конечные точки – восстановление неврологического дефицита) и летальности (данные приведены только в одной работе) [68].

2) В кардиологии

ЭМГПС не только отличается от других миокардиальных цитопротекторов биохимическим путем действия (триметазидин – блокада β-окисления жирных кислот; мельдоний, карнитин – торможение жирных кислот в митохондрии из цитозоля путем ингибирования карнитин-пальметинового комплекса), но и обладает транквилизующим и антистрессовым действиями (устраняет тревогу, напряжение, беспокойство, нередко сопровождающие приступы стенокардии) [49, 69].

Оригинальный препарат улучшает функциональное состояние миокарда при гипоксии, восстанавливает сократимость при оглушении и гибернации: а) при ишемической болезни сердца (ИБС), стабильной стенокардии напряжения функционального класса (ФК) II – увеличивает толерантность к физической нагрузке и улучшает качество жизни (с сохранением эффекта до 2 месяцев) [69]; б) при острой коронарной недостаточности (нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда без или с подъемом сегмента ST) – увеличивает коллатеральное кровообращение ишемизированного миокарда и препятствует некрозу кардиомиоцитов; в) у больных инфарктом миокарда без зубца Q – уменьшает болевой синдром в грудной клетке, общую слабость, оказывает антиаритмическое действие (снижает частоту сердечных сокращений и на 60% – количество эпизодов наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца), уменьшает число приступов стенокардии, увеличивает толерантность к физической нагрузке на 14-е сутки заболевания [70].

Основательную доказательную базу в области кардиологии имеет и единственный из всех генерических препаратов ЭМГПС, зарегистрированный по коду АТХ-С01ЕВ «Другие препараты для лечения заболеваний сердца» [49, 54].

3) В хирургической практике и травматологии

Комплексная терапия с добавлением оригинального ЭМГПС улучшает общее состояние пациентов уже на 3–5-е сутки (улучшение аппетита, сна, уменьшение боли в области после-операционной раны, нормализация температуры), ускоряет очищение и заживление гнойно-некротической раны (при абсцедирующем фурункуле лица – внутримышечно по 2 мл 2 раза в сутки 7 дней после операции) [71]; регенерацию раны после аденомэктомии (по 100 мг 3 раза в сутки, за 2 суток до операции и 5 дней после) [72]; улучшает тканевую перфузию и энергообеспечение, снижает частоту послеоперационных осложнений и летальность при тяжелой сочетанной травме и травматическом шоке 1–3-й степеней (внутривенно струйно по 200 мг 3 раза в сутки) [73].

4) В офтальмологии

Допускаются парабульбарное введение оригинального ЭМГПС (0,3–0,5 мл; 1:1 с лидокаином), а также схемы применения, отличающиеся от указанных в инструкции: а) при дистрофических заболеваниях заднего отдела глаза – 200 мг/сут (4 мл/сут) первые 2–3 дня, затем 100–200 мг (2–4 мл) в сутки в течение 10–12 дней (монотерапия повышает остроту зрения на 0,05–0,2) [74]; б) при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) I–III стадий – внутримышечно 100 или 300 мг/сут 14–21 день (доза 100 мг – увеличивает остроту зрения, снижает число скотом 1-го порядка, 300 мг– снижает повышенный порог электрочувствительности) [75]; в) при язвенных и дистрофических поражениях роговицы – 100 мг 2 мл 5%-ного раствора внутримышечно № 10 (эпителизация очага поражения, увеличение в 2 раза толщины роговицы, уменьшение инфильтрации и отека стромы, радужной оболочки, десцеметовой мембраны) [75]. Указывается на осторожность применения препарата у больных с диабетической ретинопатией (курс не должен превышать 7–10 дней) из-за способности ЭМГПС потенцировать пролиферативные процессы при длительном применении [74].

5) В гастроэнтерологии

Дополнение оригинальным ЭМГПС традиционных схем лечения острого билиарного панкреатита (600 мг/сут) – нормализует активность α-амилазы, липазы и трипсина уже к началу 7-х суток (в 2 раза быстрее, чем в группе сравнения) [77, 78]; язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (125 мг 3 раза в сутки 1 месяц) – нормализует микроциркуляцию слизистой оболочки (по данным лазерной допплеровской флуометрии), ускоряет процессы рубцевания язвенного дефекта, снижает вероятность рецидива и сроки лечения [79].

6) В эндокринологии

Сочетание стандартной сахаро-снижающей терапии с референтным ЭМГПС улучшает общее состояние больных, энергообеспечение тканей и углеводный обмен, существенно уменьшает нейропатические проявления диабетической полинейропатии [80].

7) В стоматологии

Зубные пасты, содержащие оригинальный ЭМГПС, улучшают местный иммунитет полости рта, оказывают антиоксидантную активность при хроническом генерализованном пародонтите, уменьшают индексы выраженности гингивита (как в эксперименте, так и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа) [81, 82].

8) В ЛОР-патологии и физиотерапии

Инфузии референтного ЭМГПС (5%; 4,0 внутривенно капельно на 200 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия 1 раз в сутки) дополнительно к базисной терапии рецидивирующих ангин, значительно уменьшают явления эндогенной интоксикации за счет снижения продуктов ПОЛ (малонового диальдегида) и индекса токсичности [83].

Флюктуофорез оригинального ЭМГПС (с анода, поперечно в зоне верхней челюсти, индивидуальными одноразовыми электродами от аппарата АФТ СИ-01-«МикроМед» или АСБ-2; форма тока III, доза средняя, по 10 минут, № 10 ежедневно) в раннем послеоперационном периоде после проведения классического и локального синуслифтинга активирует остеорегенерацию вокруг дентального имплантата с восстановлением возбудимости второй ветви тройничного нерва, профилактирует осложнения (инфицирование) и хронизацию процесса в верхнечелюстной пазухе [84].

9) В акушерско-гинекологической практике.

Открытое рандомизированное параллельное контролируемое проспективное исследование применения оригинального препарата ЭМГПС у родильниц показало достоверно более высокие (в 2–2,5 раза) уровни пролактина, плацентарного лактогена и прогестерона (способствующих лактации) у пациенток как с железодефицитной анемией, так и при неосложненном течении беременности. Препарат рекомендован с целью профилактики гипогалактии, высокоэффективен, безопасен [55].

В инструкциях же к генерикам ЭМГПС в противопоказаниях указаны дети до 18 лет, беременные и кормящие.

10) В ветеринарии и экспериментальных доклинических исследованиях

Введение оригинального ЭМГПС увеличивает массу у стрессированных самцов крыс, но уменьшает длину их надпочечников [85]; при Т-2-микотоксикозе (продуцируют грибы рода Fusarium) на 30% повышает выживаемость крыс [86]; ветеринарная форма ЭМГПС оказывает достоверное антиоксидантное действие в культивируемых клетках НТ-29 (линия аденокарциномы кишечника) и MDCK1 (линия эпителия почки собаки) [87].

Личный опыт работы врачом-терапевтом в Областном Центре здоровья и дневном стационаре МБУЗ «Городская поликлиника № 10» г. Ростова-на-Дону позволяет рекомендовать применение оригинального и некоторых генерических препаратов ЭМГПС с целью профилактики и реабилитации как практически здоровым молодым людям, так и пожилым пациентам кардионеврологического профиля [88, 89]:

1) Пожилым коморбидным больным, страдающим ИБС, стенокардией напряжения ФК II–III, постинфарктным кардиосклерозом, нарушениями ритма сердца, осложненными хронической сердечной недостаточностью (ХСН 2А, ФК II–III); хронической ишемией головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия 2–3-й ст., последствия ОНМК), в т.ч. при сочетании с гипертонической болезнью II–III стадий, риск 3–4, ишемией нижних конечностей (облитерирующий атеросклероз), метаболическими нарушениями (ожирение, сахарный диабет 2 типа, жировая болезнь печени и др.) и др.

Препарат применяется в комплексной терапии основного заболевания (на фоне регулярного приема антиишемических, антигипертензивных препаратов, статинов, антиагрегантов, церебропротекторов, кардиометаболических препаратов и др.).

В дневном стационаре (более 300 человек, 2011–2012) ЭМГПС использовался парентерально 1 раз в сутки 10–12 дней по схеме (в зависимости от тяжести состояния пациента): внутривенные инфузии (2,0–4,0–5,0 мл капельно на 100–150 мл физраствора 30–90 минут) или внутривенные инъекции (2,0–4,0–5,0 мл на 5–15 мл физраствора, струйное медленное введение не менее 5 минут), или внутримышечные инъекции (2,0–4,0–5,0 мл). Все пациенты перенесли препарат хорошо, выписались со стабилизацией и улучшением состояния. При выписке рекомендован последующий пероральный прием (1–2 таблетки 3 раза в сутки 1–2 месяца) амбулаторно, повторный курс в течение года.

2) Молодым пациентам (18–45 лет), обследованным в Центре здоровья (более 1000 человек, 2010–2017), препарат рекомендую в следующих случаях:

а) при снижении функционально-адаптационных резервов (по методике Р.М. Баевского, А.П. Берсеневой);

б) при тревожно-депрессивных расстройствах (по шкале HADS – The hospital Anxiety and Depression Scale и др.);

в) при повышенном уровне психологического стресса (по опросникам Т. Холмса, Р. Рея, тесту Ридера; предэкзаменационный период и др.);

г) при различных типах синдрома вегетативной дисфункции (астено-невротический синдром, инсомнии, нарушения реполяризации, проводимости по ЭКГ и др.);

д) при курении, дислипидемиях и других факторах риска развития хронических неинфекционных социально значимых заболеваний (ХНИЗ);

е) для повышения общей резистентности организма.

Препараты ЭМГПС назначаю по 125 мг (или генерик – 100 мг) 3 раза в сутки 1–2 месяца с повторением курса при необходимости в течение года. При контрольном обследовании (через год) у пациентов отмечено субъективное и объективное (на аппаратно-программном комплексе) улучшение (снижение симпатотонии, нормализация психоэмоционального состояния и уровня адаптации, повышение стрессоустойчивости и др.) на фоне и после лечения.

Заключение

Универсальный многофакторный механизм действия оригинального отечественного комбинированного препарата ЭМГПС (антиоксиданта, антигипоксанта, энергокорректора), воздействующего на разные звенья патогенеза, обладающего минимумом побочных эффектов и противопоказаний, позволяет эффективно применять его практически при любых нозологиях. Молодым здоровым людям – для профилактики ХНИЗ, повышения адаптационных резервов, умственной и физической работоспособности, замедления старения; пожилым коморбидным пациентам – для уменьшения полипрагмазии, ускорения процесса выздоровления при кардио- и цереброваскулярной патологии ишемически-гипоксического генеза.

Стратегически важно укреплять доказательную базу эффективности и безопасности препаратов, содержащих ЭМГПС, путем проведения масштабных количественно-качественных исследований по международным стандартам в крупных сосудистых центрах, научно-исследовательских институтах (НИИ), за рубежом (что позволит включить препарат в международные руководства), а также разрабатывать и внедрять новые лекарственные формы.

Дополнительная информация

Статья участвовала в Олимпиаде «Мексидол: 20 лет в клинической практике» под названием «Эффективность препарата ”Мексидол®“: обзор литературы и личный опыт», но призовых мест не была удостоена.

Список литературы

1. Воронина Т.А. Пионер антиоксидантной нейропротекции. 20 лет в клинической практике. РМЖ. 2016;24(7):434–38.

2. Спасенников Б.А., Спасенникова М.Г. Мексидол и Феназепам: 30-летний опыт экспериментального и клинического изучения (клиническая характеристика больных). Вестн. Международного института управления. 2017;1(143):81–9.

3. Воронина Т.А. Мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Поликлиника. 2009;5:32–6.

4. Спасенников Б.А., Спасенникова М.Г. Мексидол и Феназепам: 30-летний опыт экспериментального и клинического изучения. Вестн. Международного института управления. 2016;5–6(141–142):70–81.

5. Щулькин А.В. Мексидол: современные аспекты фармакокинетики и фармакодинамики. Фарматека. 2016; Психиатрия/Неврология:65–71.

6. История разработки

7. Мексидол – 20 лет в клинической практике

8. Определен референтный (оригинальный) препарат этилметилгидроксипиридина сукцинат

9. Приказ Минздрава РФ от 31 декабря 1996 года № 432 «О разрешении медицинского применения».

10. Приказ Комитета здравоохранения г. Москвы «О введении новой редакции перечня лекарственных средств и изделий медицинского назначения, отпускаемых по рецептам врачей бесплатно или со скидкой в г. Москве» № 301 от 13.07.2000.

11. Приказ Комитета здравоохранения г. Москвы от 16.02.2001 г. №79 «Об обеспечении стационарных лечебно-профилактических учреждений лекарственными препаратами» (Приложение № 11, п. 68).

12. Постановление Правительства РФ «О присуждении премий от Правительства Российской Федерации 2002 года в области науки и техники» № 112 от 18.02.2003.

13. Приказ Минздравсоцразвития РФ «О регистрации цен» № 165 от 19.10.2004.

14. Приказ Минздравсоцразвития РФ «Об утверждении перечня лекарственных средств» № 296 от 02.12.2004.

15. Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 19 июля 2005 г. № 21 «Перечень ЛС отечественного и иностранного производства, которые могут закупать учреждения здравоохранения, которые полностью или частично финансируются из государственного или местного бюджета».

16. Приказ министра здравоохранения Республики Казахстан «О внесении изменений и дополнений в приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан № 883 от 22.12.2004 “Об утверждении Списка основных (жизненно важных) лекарственных средств”» № 636 от 23.12.2005.

17. Распоряжение Правительства РФ № 2343-р от 29.12.2005.

18. Распоряжение Правительства РФ № 2885-р от 28.12. 2016.

19. Захарова О. Мексидол – надежный щит на пути радикалов. Фармацевтический вестник. 2007;33(480).

20. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении требований к комплектации лекарственными препаратами и медицинскими изделиями укладок и наборов для оказания скорой медицинской помощи» № 549н от 07.08. 2013.

21. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении требований к комплектации лекарственными препаратами и медицинскими изделиями укладок и наборов для оказания скорой медицинской помощи» № 36н от 22.01.2016.

22. Приказ Минздравсоцразвития России «Об утверждении требований к комплектации лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения укладки выездной бригады скорой медицинской помощи» № 445н от 11.06. 2010.

23. Препарат выбора при лечении ишемических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга – Мексидол® («Фармасофт»)

24. Письмо Минздрава России № 20-3/1262 от 19.09.2016.

25. Письмо ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России № 13586 от 09.09.2016.

26. Вручена первая премия «Молекула жизни»

27. Стандарты медицинской помощи

28. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при первом клиническом проявлении рассеянного склероза (клинически изолированном синдроме)» № 1085н от 20.12.2012.

29. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при эпилепсии» № 1541н от 24.12.2012.

30. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при диабетической полиневропатии» № 1544н от 24.12.2012.

31. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при поражении межпозвонкового диска и других отделов позвоночника с радикулопатией (консервативное лечение)» № 1547н от 24.12.2012.

32. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при диабетической полиневропатии» № 1577н от 28.12.2012.

33. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при инфаркте мозга» № 1740н от 29.12. 2012.

34. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при мононевропатиях конечностей (консервативное лечение)» № 1744н от 29.12. 2012.

35. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта скорой медицинской помощи при остром нарушении мозгового кровообращения» № 466н от 05.07.2016.

36. Приказ Минздравсоцразвития РФ «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным стенокардией» № 229 от 22.11.2004.

37. Приказ Минздравсоцразвития РФ «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным острым инфарктом миокарда» № 230 от 22.11.2004.

38. Приказ Минздравсоцразвития РФ «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с острым инфарктом миокарда» № 582 от 02.08. 2006.

39. Приказ Минздравсоцразвития РФ «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным со стенокардией (грудной жабой)» № 671 от 25.09.2006 г.

40. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при абстинентном состоянии, вызванном употреблением психоактивных веществ» № 124н от 04.09.2012.

41. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при абстинентном состоянии, вызванном употреблением психоактивных веществ» № 135н от 04.09.2012.

42. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при шизофрении, подострой фазе в условиях дневного стационара» № 1421н от 24.12.2012.

43. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при глаукоме» № 862н от 09.11.2012.

44. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при возрастной макулярной дегенерации» № 1276н от 20.12.2012.

45. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при диабетической ретинопатии и диабетическом макулярном отеке» № 1492н от 24.12.2012.

46. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при возрастной макулярной дегенерации» № 1520н от 24.12. 2012.

47. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при генерализованной форме менингококковой инфекции тяжелой степени тяжести» № 804н от 09.11.2012.

48. Приказ Минздрава РФ «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при клещевом вирусном энцефалите тяжелой степени тяжести» № 1425н от 24.12.2012.

49. Бородина В.И., Алехнович А.В., Бородина М.И. Антигипоксанты в клинике внутренних болезней – новый стандарт метаболической терапии (методическое пособие для врачей). М., 2008. 15 с.

50. Верткин А.Л. Эффективная тканевая противоишемическая терапия сосудистых заболеваний головного мозга различного генеза. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2016;15(2):69–78.

51. Федин А.И. Клинические аспекты патогенетической терапии ишемии головного мозга. Минимизация негативного прогноза. М., 2016. 20 с.

52. «Хранители» лекарств. Фармацевт. вестн. 2013;31(734):1–4.

53. Шишкова В.Н. Когнитивные нарушения как универсальный клинический синдром в практике терапевта. Терапевт. арх. 2014;86(11):128–34.

54. Инструкции по медицинскому применению препарата Мексидол® и генериков Астрокс, Мекси В6 (ЭМГПС+Пиридоксин), Мексидант, Мексикор, Медомекси, Мексиприм, Метостабил, Мексифин, Нейрокс, Церекард.

55. Жилякова О.В., Захарова И.В., Габидулина Т.В. Влияние этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидол) на частоту развития гипогалактии у родильниц с физиологическим течением беременности и при беременности, осложненной железодефицитными состояниями. Фундаментальные исследования. 2015;1–1:79–82.

56. Публикации в НЭБ по поисковому запросу Мексидол® и генерики.

57. Елисеев Е.В. Острый ишемический инсульт на догоспитальном этапе (клиника, особенности терапии). Дисс. канд. мед. наук. М., 2010.

58. Инсульт: руководство для врачей / Под ред. Л.В. Стаховской, С.В. Котова. М., 2014. 400 с.

59. Одинак М.М., Янищевский С.Н., Цыган Н.В. и др. Применение сукцинатов для коррекции метаболических нарушений в зоне ишемической полутени у пациентов с инсультом. Журнал неврологии и психиатрии. 2013;113(12):26–31.

60. Румянцева С.А., Ступин В.А., Оганов Р.Г. и др. Теория и практика лечения больных с сосудистой коморбидностью. Клинич. руководство. М.–СПб., 2013. 360 с.

61. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Нарциссов Я.Р. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности Мексидола в комплексной терапии ишемического инсульта в остром периоде. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. Приложение «Инсульт». 2006;18:47–54.

62. Стаховская Л. В., Шамалов Н. А., Хасанова Д.Р. и др. Результаты рандомизированного двойного слепого мультицентрового плацебо-контролируемого в параллельных группах исследования эффективности и безопасности Мексидола при длительной последовательной терапии у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ишемического инсульта (ЭПИКА). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски («Инсульт»). 2017;117(3):55–65.

63. Хайбуллин Т.Н., Кравцова Е.Ю., Мартынова Г.А. Влияние этилметилгидроксипиридина сукцината на окислительную модификацию белков сыворотки крови у больных ишемическим инсультом. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012;8(3):420–23.

64. Петров Д.Л., Павличенко Н.Л. Комплексная медико-психологическая оценка воздействия препарата «Мексидол» на процесс адаптации у курсантов вузов государственной противопожарной службы МЧС России. Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2007;3:20–4.

65. Новый транквилизатор, который помогает альпинистам и сочетается с алкоголем

66. Якушин М.А., Якушина Т.И., Дровникова Л.В. Гериатрические аспекты ведения пациентов с хронической ишемией головного мозга. Журнал международной медицины. 2015;2(13):13–6.

67. Масленникова М.И. Возможности нейропротективной терапии при полушарном ишемическом инсульте. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015;4:60–1.

68. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Изучение доказательной базы использования препаратов, содержащих этилметилгидроксипиридина сукцинат, у пациентов с инсультом и его последствиями. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014;10(4):448–56.

69. Нечаева Г.И., Курочкина С.Д., Булахова Е.Ю. Мексидол в комплексном лечении ишемической болезни сердца. Казанский медицинский журнал. 2007; 88(55):182–84.

70. Кузнецов С.И., Володина О.П., Зязина В.О. Мексидол – средство для профилактики аритмического синдрома у больных острым коронарным синдромом. Культура физическая и здоровье. 2013;4(46):87–90.

71. Химич И.В., Хлыбов В.С., Кирпичников М.В. и др. Влияние антиоксиданта «Мексидол» на клиническое течение фурункула лица в стадии абсцедирования. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2011;4(32):45–7.

72. Кузьменко В.В., Кочетов М.В. Антиоксиданты Мексидол и Гипоксен в хирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Научно-медицинский вестник центрального Черноземья. 2008;34:115–22.

73. Батюк В.И. Применение препаратов Мексидол и Фосфокреатин в комплексе интенсивной терапии пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Проблемы здоровья и экологии. 2010;4(26):33–9.

74. Егоров Е.А., Обруч Б.В., Олейник А.И. и др. Применение препарата Мексидол у больных дистрофическими заболеваниями заднего отрезка глаза. РМЖ. «Клиническая Офтальмология». 2009;4:145–48.

75. Егоров Е.А., Давыдова Н.Г., Романенко И.А. и др. Мексидол в комплексном лечении глаукомы. РМЖ. «Клиническая Офтальмология». 2011;3:107–10.

76. Майчук Ю.Ф., Поздняков В.И. Применение антиоксиданта Мексидол в комплексной терапии язвенных и дистрофических поражений роговицы. Катарактальная и рефракционная хирургия. 2010;4(10):43–6.

77. Панченков Д.Н., Иванов Ю.В., Алехнович А.В. и др. Особенности комплексного лечения острого билиарного панкреатита. Доктор.ру. Педиатрия Гастроэнтерология. 2014;3(91):60–4.

78. Самарин А.Г., Пименов Л. Т. Хронический панкреатит: качество жизни и возможности фармакокоррекции препаратом этилметилгидроксипиридина сукцинат. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2010;6:77–81.

79. Акерми Жаафар. Коррекция микроциркуляторных нарушений в слизистой оболочке желудка у больных пожилого и старческого возраста с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики. 2013;2(12):50–3.

80. Горшков И.П., Волынкина А.П. Применение этилметилгидроксипиридина сукцината в терапии больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической полинейропатией. Материалы VIII международного конгресса «Нейрореабилитация-2016» (Москва, 8–10 июня 2016 г.). С. 96–8.

81. Жигулина В.В. Оценка влияния ополаскивателя Мексидол на кислотно-щелочной баланс полости рта при экспериментальном гингивите. Академический журнал западной Сибири. 2015;11(1

82. Зырянов Б.Н., Гришечкина И.А., Андес Л.В. и др. Коррекция гигиенического состояния пародонта при сахарном диабете 2-го типа у пациентов среднего и пожилого возраста с помощью зубной пасты, содержащей этилметилгидроксипиридина сукцинат. Омский научный вестник. 2014;2(134):108–11.

83. Павелкина В.Ф., Чирясова М.Г. Мексидол в комплексном лечении повторных ангин. Успехи современного естествознания. 2006;11:97–8.

84. Гаджиев Р.С., Герасименко М.Ю., Амхадова М.А. и др. Флюктуофорез Мексидола после проведения синуслифтинг у пациентов с хроническими воспалительными процессами верхнечелюстной пазухи. Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2014;2:25–30.

85. Ростегаева Д.А., Березина Н.А. Морфо-функциональные и гистологические особенности надпочечников крыс, получавших препарат Мексидол. Актуальные направления научных исследований: от теории к практике. 2016;2–1(8):92–4.

86. Тарасова Е.Ю., Коростелева В.П., Ямашев Т.А. Теоретическое обоснование применения антиоксиданта Мексидол в качестве средства лечения микотоксикоза. Вестник Казанского технологического университета. 2014;17(2):215–16.

87. Лисицкая К.В. Цитопротективный и антиоксидантный эффекты препарата Мексидол-Вет на культивируемых клетках человека и собаки (доклинические исследования). Росс. ветеринарный журнал. 2017;3:35–8.

88. Таранцова А.В. Реабилитация больных кардиологического профиля в условиях дневного стационара городской поликлиники. Материалы IV конференции Юга России «Современные подходы к диагностике и лечению ХСН». Ростов-на-Дону, 2013. С. 114–17.

89. Таранцова А.В. Нейрореабилитационный потенциал врача терапевта поликлиники. Вестник восстановительной медицины. Специальный выпуск журнала, посвященный избранным трудам VI международного конгресса «Нейрореабилитация-2014». 2014;3(61):105–6.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: А.В. Таранцова – к.м.н., врач терапевт высшей квалификационной категории Областного центра здоровья МБУЗ «Городская поликлиника № 10 г. Ростова-на-Дону», врач-физиотерапевт, Ростов-на-Дону, Россия; e-mail: alexandrina-2015@mail.ru,
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1447-1973

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Статьи по теме

Все издания

Смотрите также