Эффективность применения комбинированных оральных контрацептивов, эстрадиола валерата и антагониста гонадотропин-рилизинг гормона с целью программирования циклов ЭКО

Цель исследования. Изучить эффективность программирования индуцированного цикла с использованием комбинированных оральных контрацептивов (КОК), эстрогенов и антагонистов гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ). Материал и методы. В исследовании приняли участие 135 женщин, которым проводились программы ЭКО/ИКСИ в «НЦАГиП им В.И.Кулакова» Минздрава России. Все пациентки были разделены на 3 группы: 45 пациенток в качестве предварительной подготовки получали КОК (этинилэстрадиол 0,03мг/ дезогестрел 0,15 мг) в течение 14 дней со 2 дня менструального цикла. Последующая стимуляция функции яичников начиналась с 5 дня отмены КОК по стандартному протоколу с антагонистом ГнРГ; 45 женщин получали эстрогены (эстрадиола валерат 4 мг/сутки) с 25 дня предыдущего цикла, который отменяли за день до начала стимуляции функции яичников; 45 пациенткам были назначены антагонисты ГнРГ в раннюю фолликулярную фазу (со 2 дня цикла) с последующим переходом к стандартной стимуляции гонадотропинами по фиксированному протоколу с антагонистами ГнРГ с 5 дня цикла. Результаты. Количество дней предварительной подготовки было значительно больше в группе I, по сравнению с группами II и III -14,0±0; 5,3±0,9; 1,8±1,1, соответственно (р<0,05). Выявлена статистически значимая разница между II и III группами по продолжительности стимуляции и суммарной дозе гонадотропина (р<0,05). Параметры оо- и эмбриогенеза были сопоставимы в трех группах. Частота имплантации составила 19,2%, 38,5% и 39,0% соответственно, разница является статистически значимой между I и III группами. Частота наступления беременности на перенос эмбрионов – 35,5%, 44,4% и 55,6%; частота биохимических беременностей – 15,0%, 0% и 4,0%, клинических беременностей -28,8%, 33,4% и 40,0%, ранних репродуктивных потерь-2,2%, 4,4% и 8,8% соответственно, были сравнимы между группами (р>0,05). Заключение. Все три изученные схемы предварительной подготовки к стимуляции в программах ЭКО в протоколах с антагонистом ГнРГ были эффективны в отношении полученных клинических результатов. Программы с предварительной подготовкой эстрогенами и антагонистом ГнРГ имели практически идентичные показатели по количеству дней стимуляции, суммарной дозе введенных гонадотропинов, наступлению беременности и имплантации эмбрионов. Между тем подготовка с антагонистом ГнРГ оказалась значимо эффективнее в отношении частоты наступления беременности и имплантации эмбрионов по сравнению с группой, в которой применялась подготовка КОК.

В последние десятилетия протоколы с антагонистами гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ) становятся все более популярными для контролируемой стимуляции яичников. В исследованиях убедительно показаны преимущества использования этих препаратов [1–3]. Отсутствие неблагоприятных побочных эффектов, небольшая продолжительность лечения, меньший расход гонадотропина и низкий риск синдрома гиперстимуляции яичников делают эти препараты привлекательными для лечения пациенток с бесплодием. Однако, несмотря на большую безопасность антагонистов ГнРГ, снижение частоты наступления беременности, выявленное во многих исследованиях, препятствовало их внедрению в клиническую практику на протяжении многих лет [1–3].

Считается, что одной из основных причин снижения частоты наступления беременности в протоколах с антагонистом ГнРГ является отсутствие оптимальных условий для стимуляции яичников [4]. Неоднократно было показано, что высокие концентрации эстрадиола, прогестерона и ЛГ в начале стимуляции неблагоприятно сказываются на качестве получаемых ооцитов и, соответственно, на частоте имплантации и частоте наступления беременности [5]. В связи с этим в настоящее время ведется активный поиск эффективных методов программирования индуцированного цикла с антагонистами ГнРГ с целью оптимизации созревания фолликулярного пула в цикле стимуляции суперовуляции, а также предотвращения возникновения преждевременного пика ЛГ [6–10].

В течение многих лет для планирования циклов ЭКО использовались только комбинированные ораль­ные контрацептивы (КОК) и синтетические прогестагены [11–14]. Эстрогены оказывают ингибирующее действие на секрецию ФСГ, тогда как гестагены в основном участвуют в контроле секреции ЛГ. В нескольких исследованиях изучалась роль предварительной терапии КОК перед началом стимуляции функции яичников. Полученные результаты оказались противоречивыми с точки зрения частоты наступления беременности [15–17]. В недавнем мета-анализе, который подвел итоги 6 рандомизированных контролируемых испытаний, установлено, что частота наступления беременности у пациенток с нормальным ответом на стимуляцию существенно ниже при назначении КОК в цикле перед программой ЭКО [16]. Полученные результаты обусловлены негативным воздействием гестагенного компонента КОК на эндометрий, а также снижением уровня ЛГ, что приводит к ухудшению качества полученных ооцитов и рецептивности эндометрия. Кроме того, предполагается, что предварительное лечение КОК приводит к значительному подавлению секреции ЛГ и ухудшению фолликулогенеза в последующих циклах ЭКО [18–20].

В то же время, в исследовании, проведенном E.E. Hauzman и A. Zapata (2013), в котором был использован только один тип КОК в течение 14 дней менструального цикла перед ЭКО, не было выявлено каких-либо существенных различий в частоте наступления беременности и показателях живорождения [6].

Использование оральных эстрогенов с середины лютеиновой фазы цикла, предшествующего стимуляции яичников, было предложено не так давно в целях программирования индуцированного цикла на основе ингибирующего эффекта эстрадиола на рост фолликула по механизму отрицательной обратной связи. Впервые эффективность назначения 17β-эстрадиола перед проведением процедуры ЭКО по протоколу с антагонистом ГнРГ была изучена R. Fanchin и соавт. (2003). Авторы предположили, что эстрадиол может способствовать синхронизации роста антральных фолликулов, что увеличит количество полученных ооцитов у пациенток с «бедным» ответом на стимуляцию [21].

В крупном рандомизированном исследовании, проведенном Cedrin-Durnerin и A. Guivarc’h-Leveque (2012), в период с 2006 по 2010 год, было проведено сравнение эффективности назначения 17β-эстрадиола в дозе 4 мг/сутки в течение 7 дней до начала менструации [22]. Стимуляция овуляции начиналась через 1 день после отмены 17β-эстрадиола (на 2-й день менструации). Статистически значимых различий в количестве полученных ооцитов и эмбрионов получено не было. Авторы ...

Мартынова М.В., Мишиева Н.Г., Левков Л.А., Мартазанова Б.А., Лапина В.С., Богатырева Х.А., Абубакиров А.Н.