Урология №1 / 2023
Эффективность различных режимов цитокинотерапии в комплексном лечении мужчин с хроническим абактериальным простатитом
Кафедра урологии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н. Н. Бурденко», Воронеж, Россия
Введение. В течение многих лет простатит является одним из наиболее значимых и обсуждаемых урологических заболеваний [1–3]. По данным Национального института здоровья, более 25% мужчин с урологическими заболеваниями имеют симптомы простатита, что составляет около 9% мужской популяции [4].
Хронический бактериальный простатит (ХБП) характеризуется присутствием бактерий в секрете простаты [5]. Однако данный диагноз при использовании стандартных методов диагностики подтверждается лишь у 5–10% пациентов. Чаще выявляют простатит, имеющий абактериальный характер. При этом воспаление может возникать вследствие аутоиммунных процессов, химических воздействий, например при рефлюксе мочи, кроме того, возможно вторично-инфекционное происхождение заболевания, при котором инфекционный агент не определяется в секрете простаты/эякуляте вследствие механической обструкции протоков воспалительным отеком и фиброзом, сдавливающих их снаружи, и наличия фибринозных «пробок» внутри [6].
А. Г. Горбачев и соавт. в ходе клинико-экспериментального исследования продемонстрировали, что воспаление предстательной железы (ПЖ) первоначально развивается как асептическое [7]. При инициации простатита может произойти «сбой» в системе специфической и неспецифической защиты организма. В результате возникают условия для инфицирования простаты. Чем дольше и активнее протекает болезнь, тем больше вероятность перехода неинфекционного хронического простатита в инфекционный [8].
В отношении больных хроническим абактериальным простатитом (ХАП), согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU), может применяться антибактериальная терапия в течение 4–6 нед., α-адреноблокаторы, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы 5-α-редуктазы, фитотерапия [2].
Важное значение в развитии хронического простатита (ХП) имеют иммунные защитные механизмы – как системные, так и локальные. Ряд авторов считают, что при данном заболевании снижается функциональная активность моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, а также происходит нарушение баланса прои противовоспалительных цитокинов [9–11].
Открытие системы цитокинов и определение их биологической роли в развитии и функционировании иммунной системы и в патогенезе большого спектра заболеваний человека привели к развитию нового направления в иммунотерапии – цитокинотерапии [12].
В основе многих воспалительных заболеваний, в том числе ХП, лежит нарушение баланса между синтезом прои противовоспалительных цитокинов [9]. Вне зависимости от характера патологического фактора, запускающего воспалительный процесс в предстательной железе, важную роль в его развитии играет сам каскад иммунологических реакций [10, 11]. Особенно актуальны изменения иммунологических регуляторных механизмов при ХАП. Воспаление в этом случае может быть вторичным, иммунологически опосредованным, вызванным неизвестным антигеном или связанным с аутоиммунным процессом.
Одним из препаратов для проведения локальной цитокинотерапии является отечественный препарат Суперлимф®, разработанный на кафедре иммунологии Российского государственного медицинского университета (РГМУ) в 2001 г. Иммунотропный препарат Суперлимф® представляет собой естественный комплекс природных цитокинов, в котором определена активность фактора, угнетающего миграцию макрофагов, интерлейкина-1 (ИЛ-1), -6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α, TNF-α (tumor necrosis factor alpha), трансформирующего фактора роста TGF-β (transforming growth factor β). Суперлимф® обладает выраженным противовирусным и противомикробным действиями (угнетает рост Staphylococcus aureus и Escherichia coli, его субстанция эффективнее пенициллина и оказывает прямое бактерицидное действие на резистентный к эритромицину штамм Streptocossus pyogenes). Препарат стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов) и фагоцитоз, регулирует синтез цитокинов (ИЛ-1, -6, ФНО-α), индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, способствует гибели внутриклеточных микроорганизмов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных киллеров [13].
Многочисленные экспериментальные данные показали, что основные биологические эффекты препарата связаны с активацией клеток фагоцитарного ряда, фибробластов и усилением взаимодействий между этими клеточными элементами. Применение Суперлимфа® в гинекологии, хирургии, оториноларингологии, офтальмологии продемонстрировало быструю ликвидацию воспаления, активацию репаративных процессов, предупреждение грубого рубцевания, стимуляцию локальных клеточных и гуморальных механизмов [14–17]. В связи с этим, несмотря на арсенал имеющихся лекарственных средств, считаем патогенетически целесообразным включение цитокинов, в частности препарата Суперлимф®, в комплексную терапию ХАП.
В настоящее время существует несколько схем применения препарата: Суперлимф® 25 ЕД по 1 суппозиторию ректально 1 раз в сутки или Суперлимф® 10 ЕД по 1 суппозиторию ректально 2 раза в сутки утром и вечером. Длительность курса от 10 до 20 дней. Длительность курса может составлять до 20 дней [13]. Однако в описанных в литературе исследованиях по применению препарата в лечении ХБП и ХАП не проведена оценка клинической эффективности различных схем терапии препаратом.
Цель исследования: оценить эффективность различных схем применения иммуномодулирующего препарата Суперлимф® в составе комплексной терапии мужчин с ХАП.
Материалы и методы. В исследование включены 90 пациентов с ХБП категории IIIа, согласно классификации Национального института здоровья США (National Institutes of Health, NIH, 1995), в стадии обострения [5].
Диагноз всем пациентам установлен в ходе скринингового визита на основании анамнеза, результатов пальцевого ректального исследования простаты (ПРИ), трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), урофлоуметрии, анализа крови на простатоспецифический антиген (ПСА), микроскопии и бактериологического исследования секрета ПЖ.
Пациенты были включены в исследование согласно следующим критериям: суммарный балл по шкале Международной системы суммарной оценки заболеваний предстательной железы в баллах (International Prostate Symptom Score, IPSS) от 8 до 19, Индекс шкалы симптомов ХП (National Institute Of Health Chronic Prostatitis Symptom Index, NIH-CPSI) более 10 баллов, объем остаточной мочи (Vом) менее 50 мл, уровень ПСА в крови не более 4 нг/мл, абактериальный характер воспаления, отсутствие сопутствующей медикаментозной терапии, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями невключения служили конкременты мочевого пузыря и мочеточников, гематурия, подозрение на рак простаты или мочевого пузыря, отягощенный аллергический анамнез, оперативные пособия на органах малого таза, инфекции мочевыводящих путей, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, врожденные аномалии развития, онкологические и тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет.
На визите 1 была произведена оценка исходного состояния пациентов, соответствия их критериям включения и невключения, после чего методом случайной выборки они были распределены на 3 группы по 30 человек.
В группе сравнения (ГС) больным проводилась базовая комплексная терапия ХАП, которая включила поведенческую терапию, прием α1-адреноблокатора (тамсулозин 0,4 мг 1 раз в день), антибактериального препарата группы фторхинолонов (левофлоксацин 500 мг 1 раз в день) в течение 28 дней.
В основной группе 1 (ОГ1) пациентам проводилась базовая комплексная терапия в сочетании с препаратом Суперлимф® 25 ЕД по 1 суппозиторию ректально 1 раз в сутки в течение 20 дней.
В основной группе 2 (ОГ2) пациентам проводилась базовая комплексная терапия в сочетании с препаратом Суперлимф® 10 ЕД по 1 суппозиторию ректально 2 раза в сутки в течение 20 дней.
Оценка эффективности лечения проводилась через 14±2 дня (визит 2) и через 28±2 дня (визит 3) от начала лечения. Оценивали частоту мочеиспусканий в дневное и ночное время (ноктурия), средний балл по шкалам IPSS, оценки качества жизни (Quality of Life, QoL) и NIH-CPSI, максимальную скорость потока мочи (Qmax), объем предстательной железы (Vпж), объем мочеиспускания (Vмп), результаты микроскопического и бактериологического исследования секрета простаты.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы MSExel 11.0 из стандартного пакета MS Office 2013, а также программного обеспечения IBM SPSS Statistics 21.0. При проверке статистических гипотез применяли методы параметрической (t-test Cтьюдента) статистики. При оценке достоверности выявленных различий между средними значениями выборок рассчитывали параметр р, вероятность справедливости нулевой гипотезы была принята равной 5% (р<0,05).
Результаты. Пациенты обеих групп полностью соответствовали критериям включения в исследование, критериев невключения ни у кого выявлено не было. Результаты клинико-лабораторных и инструментальных исследований, полученных в трех исследуемых группах в течение 4 нед. терапии представлены в таблице.
Исследуемые группы были однородными, результаты обследований, полученные до лечения, статистически значимо не различались (р>0,05). В течение периода лечения комплаентность пациентов составила 100%, все пациенты соблюдали назначения врача, случаев отказа от терапии не было. Кроме того, не было отмечено случаев нежелательных явлений, связанных с приемом препарата Суперлимф®. По данным шкалы NIH-CPSI, исходно у пациентов трех групп зарегистрированы выраженные симптомы ХП. Однако уже к визиту 2 через 14 дней терапии средний балл в ГС снизился на 33,9%, в ОГ1 на 51,8%, в ОГ2 на 58,5% от исходного значения (рис. 1).
В группах, в которых пациентам был назначен Суперлимф®, результат по шкале NIH-CPSI был статистически значимо лучше, чем в ГС (p<0,001). Однако между основными группами также были выявлены статистически значимые различия (p=0,014). Через 28 дней терапии в ГС средний балл по шкале NIH-CPSI был статистически значимо выше (p<0,001), чем в ОГ1 и ОГ2, и составил 13±2,1.
Согласно данным, полученным по результатам заполнения шкалы IPSS к визиту 2, (день 14±2) средний балл в ГС уменьшился на 3,8 (21,2% от исходного значения). В ОГ1 данный показатель уменьшился на 7,8 балла (43,8% от исходного значения), в ОГ2 – на 9,3 балла (51,7% от исходного значения). Различия между показателями во всех трех группах были статистически значимыми (p<0,01) (рис. 2).
Результаты, полученные в ОГ1 и ОГ2 через 28 дней терапии, соответствовали легкой симптоматике по шкале IPSS, тогда как в ГС средний балл составил 10,9±1,2 и был статистически значимо выше, чем в обеих основных группах (p<0,001).
При оценке качества жизни по шкале, согласно опроснику QoL, исходно субъективная оценка пациентов варьировалась от неудовлетворительной до очень плохой. На фоне проведенной терапии на визите 2 в ОГ1 и ОГ2 значение данного показателя уменьшилось на 2,7 (51,9% от исходного значения) и 3,1 (60,8% от исходного значения) балла соответственно, тогда как в ГС средний балл был меньше на 1,5 (28,8% от исходного значения). Различия между тремя группами были статистически значимыми (p<0,001).
К визиту 3 сохранялись статистически значимые различия между ГС и основными группами (p<0,001). Результаты по шкале QoL в ОГ1 и ОГ2 были сходными и составили в среднем 2,3±0,8 балла.
Согласно полученным данным, через 14 дней терапии во всех трех группах зарегистрировано снижение количества дневных и ночных мочеиспусканий. В группах пациентов, принимавших Суперлимф®, число мочеиспусканий как в дневное, так и в ночное время было меньше, чем в ГС, различия были статистически значимыми (р<0,05). При этом в ОГ2 по сравнению с ОГ1 число дневных и ночных мочеиспусканий было меньше на 14,1 и 16,7% соответственно. Различия были статистически значимыми (р=0,001).
Через 28 дней терапии на визите 3 число дневных мочеиспусканий в ОГ1 и ОГ2 снизилось и составило 5,5±1,2 и 5,4±1,1 соответственно, тогда как в ГС значение данного показателя было выше и составило 6,9±1,3, что также послужило статистически значимым различием (р=0,011). Среднее число ночных мочеиспусканий в трех группах не превысило 2 раз за ночь. Однако необходимо отметить, что между показателями основных групп и группы сравнения сохранялись статистически значимые различия (p<0,01).
При анализе секрета ПЖ у всех пациентов выявлено повышенное число лейкоцитов. Через 14 дней терапии у пациентов ГС данный показатель снизился на 60,6% от исходного значения, в ОГ1 на 75,2%, в ОГ2 на 80%. Различия между тремя группами были статистически значимыми (p<0,001).
Через 4 нед. терапии число лейкоцитов в секрете простаты пациентов основных групп было в пределах нормальных значений, статистически значимых различий между ОГ1 и ОГ2 не было (p=0,128). В ГС данный показатель был статистически значимо выше (p<0,01) и составил 13,9±2,1 ЕД в поле зрения (п/зр).
Следует также отметить, что через 14 дней терапии в ГС у 7 (23,3%) пациентов, в ОГ1 у 4 (13,3%) и в ОГ2 у 3 (10%) пациентов в секрете простаты были выявлены бактерии (E. сoli) числом 102–103 КОЭ, чувствительные к фторхинолонам. С учетом незначимого (ниже порогового) количества бактерий принято решение не исключать пациентов из исследования.
За 28 дней терапии Vпж в ГС, ОГ1 и ОГ2 уменьшился на 27,6%, 37,9 и 40,9% от исходного значения соответственно. Значения показателя на визитах 2 и 3 в основных группах были статистически значимо меньше, чем в ГС (p<0,01).
В основных группах в ходе обследования на визитах 2 и 3 Vмп был статистически значимо больше, чем в ГС (p<0,01). При этом на визите 2 объем мочеиспускания в ОГ2 был больше, чем в двух других группах, и различия были статистически значимыми (p<0,01).
Среднее значение Qmax в группах исходно было снижено и варьировалось от 7,3 до 7,5 мл/с. Через 14 дней терапии скорость потока мочи у пациентов трех групп увеличилась. Наиболее значимое улучшение отмечено в ОГ2, где показатель вырос на 45% от исходного значения до 13,7±2,0, что статистически значимо отличалось от результатов других групп (p<0,05). Через 28 нед. терапии сохранялись статистически значимые различия между результатами в ГС и в основных группах.
Обсуждение. Лечение ХБП с установленным возбудителем, как правило, особых сложностей не вызывает [18–21]. Наиболее проблемным остается ХАП [6–10].
Некоторые авторы рекомендуют начинать лечение простатита категории IIIа с антибактериальной терапии продолжительностью 4–6 нед., которая почти в половине случаев позволяет снижать число лейкоцитов в секрете ПЖ. С другой стороны, подобные результаты могут говорить о том, что кажущийся абактериальным ХП на самом деле вызван микроорганизмами, не выявляемыми стандартными методами диагностики [22, 23].
Проведенный А. Thakkinstian et al. мета-анализ применения α-адреноблокаторов, антибиотиков и/или НПВС (19 исследований, n=1669) показал значительное снижение симптомов ХП по сравнению с плацебо со средними различиями общего NIH-CPSI от -10,8 (95% доверительный интервал [ДИ] от -13,2 до -8,3; р<0,001), -9,7 (95% ДИ от -14,2 до -5,3; р<0,001) и -1,7 (95% ДИ от -3,2 до -0,2; р=0,032) соответственно, при этом применение α-адреноблокаторов одновременно с антибиотиками привело к наибольшей разности NIH-CPSI (-13,6; 95% ДИ от -16,7 до -10,6; р<0,001) [22]. Авторы сделали вывод, согласно которому α-адреноблокаторы и антибиотики полезны для некоторых пациентов с ХП категории III и комбинированная терапия предпочтительна.
В проведенном нами исследовании все пациенты получали базовую комбинированную терапию антибактериальным препаратом и α-адреноблокатором. Согласно полученным результатам, проведенная в течение 4 нед. терапия позволила не только уменьшить число лейкоцитов в секрете простаты в ГС на 85,4% от исходного значения, но и уменьшить выраженность симптомов нижних мочевыводящих путей, таких как поллакиурия (на 51,1%) и ноктурия (на 55,8%), что в свою очередь привело к уменьшению среднего балла по шкале IPSS на 39,1%, а по шкале NIH-CPSI на 52%. Кроме того, по результатам проведенной 28-дневной терапии в ГС зафиксировано уменьшение Vпж на 27,6%, увеличение Vмп в 1,5 и Qmax в 1,8 раза.
Тем не менее показатели в ГС, полученные на визите 3, через 4 нед. после начала терапии не достигли нормальных значений, что в целом подтверждает мнение некоторых авторов о недостаточной эффективности стандартных методов терапии ХАП [24].
В настоящее время мультифакторный патогенез ХП продолжает активно изучаться [25].
L. Chen et al. в своем исследовании 2021 г. выявили существенное повышение иммунных медиаторов ИЛ-1, -6, ФНО-α и иммуноглобулинов в секрете ПЖ и семенной жидкости мужчин с ХП. Кроме того, авторы зафиксировали одновременное повышение уровня Т-клеток памяти и наличие аутореактивных Т-клеток, специфических к антигенам ПЖ в периферической крови этих пациентов. Подобные изменения, по мнению авторов, подтверждают аутоиммунный характер генеза хронического простатита [26].
L .J. Miller et al. (2002) в своем исследовании продемонстрировали, что уровни ИФН-γ, ИЛ-2 и -10 в спермоплазме пациентов с ХП значительно выше нормы, а уровень ИЛ-10 достоверно коррелирует с показателями качества жизни и тяжестью симптоматики ХП по шкале NIH-CPSI [27].
Новым трендом современной фармакотерапии инфекционно-воспалительных заболеваний является цитокинотерапия, основанная на применении природных цитокинов [12]. Их универсальные механизмы действия в отношении различных возбудителей, способность модулировать иммунный ответ, а также неспособность микроорганизмов формировать факторы резистентности по отношению к ним создают перспективу использования цитокиновых препаратов в составе комплексной терапии инфекционновоспалительных заболеваний.
Согласно результатам одного из первых российских исследований эффективности комплекса Суперлимф® при воспалительных заболеваниях предстательной железы, применение данного препарата совместно с фторхинолонами больными ХАП/синдромом хронической тазовой боли воспалительного характера оказалось эффективным в 72% наблюдений [14, 15].
Полученные в ходе исследования результаты в целом соответствуют данным литературы. В основных группах пациенты в сочетании с базовой стандартной терапией принимали препарат Суперлимф®. Уже на визите 2 через 14 дней после начала терапии выявлены статистически значимые различия между результатами основных групп и ГС по всем изучаемым показателям. Так, число дневных мочеиспусканий было меньше в ОГ1 и ОГ2 по сравнению с ГС на 16,7 и 28,4% соответственно, число ночных мочеиспусканий на 28 и 40%, средний балл по шкале IPSS на 29,1 и 38,3%, средний балл по шкале QoL на 32,4 и 45,9%, средний балл по шкале NIH-CPSI на 26,8 и 37,4%, число лейкоцитов в секрете простаты на 41,2 и 52,1%, Vпж на 16,8 и 21,8%, Vмп на 15,8 и 21,7%, Qmax на 14,3 и 21,2% соответственно. Сходные статистически значимые различия между основными группами и ГС были выявлены и на визите 3, при этом показатели в ОГ1 и ОГ2 через 28 дней терапии достигли нормальных значений.
Известно, что при различных обстоятельствах, таких как нарушение дренажа ПЖ, обтурация протоков ацинусов, снижение объема секрета, выделенного после массажа простаты, в отсутствие увеличения в нем числа лейкоцитов некоторые формы простатита симулируют ХП категории IIIb. Восстановление оттока секрета в результате лечения и различных манипуляций позволяет устанавливать воспалительную природу ХП (категории IIIА), а применение адекватных методов выявления инфекций (не только посева, но и других методов) – диагностировать бактериальный ХП (категории II) [8]. Некоторые авторы рекомендуют назначение α-адреноблокаторов пациентам c целью более эффективного дренирования ацинусов, в некоторых случаях это приводит к выявлению бактерий в секрете простаты в процессе лечения больных ХАП [23]. Данные механизмы могут служить одним из объяснений выявления бактерий в секрете простаты на визите 2 через 2 нед. терапии у 7 (23,3%) пациентов в ГС, у 4 (13,3%) в ОГ1 и у 3 (10%) в ОГ2. С одной стороны, с учетом данных литературы, согласно которым почти в половине случаев простатит категории IIIа имеет инфекционное происхождение, полученные результаты говорят об эффективности проведенной антибактериальной терапии. С другой стороны, меньшее количество пациентов с выявленными бактериями в секрете простаты может быть обусловлено антимикробным действием Суперлимфа® [13–15].
В данном исследовании был впервые проведен сравнительный анализ двух различных режимов терапии препаратом Суперлимф®. В ОГ1 пациентам были назначены ректальные свечи в дозе 25 ЕД 1 раз в день, в ОГ2 доза препарата была разделена на два приема по 10 ЕД 2 раза в день. Полученные результаты говорят о сопоставимой эффективности обоих режимов дозировки через 4 нед. терапии. Однако в ОГ2 через 2 нед. отмечено статистически значимо более выраженная положительная динамика всех показателей по сравнению с ОГ1, включая уменьшение выраженности симптомов нижних мочевыводящих путей, уменьшение среднего балла по шкалам IPSS и NIH-CPSI, повышение качества жизни по шкале QoL, уменьшение количества лейкоцитов в секрете простаты, увеличение эффективной емкости мочевого пузыря. Таким образом, применение Суперлимфа® в дозе 10 ЕД 2 раза в день позволяет уменьшать выраженность воспалительного процесса в более короткие сроки.
Склеротический продуктивный процесс в соединительной ткани чаще всего сужит следствием иммунного воспаления по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа. Одним из ключевых звеньев в формировании продуктивного процесса воспаления в соединительной ткани является стимуляция функции фибробластов макрофагальными цитокинами. Согласно результатам недавнего мета-анализа, основанного на поиске в базах PubMed, Web of Science, Cochrane library и EMBASE до 10.04.2020 и включившего 24 клинических рандомизированных и 10 экспериментальных исследований, иммунные цитокин-опосредованные реакции играют важную роль в патогенезе ХП, способствуя персистенции внутрипростатического воспаления [28]. Исследование J. Ma и соавт. продемонстрировало более высокое содержание коллагена в ткани ПЖ при ее воспалении по сравнению с данными гистологического исследования здоровой ПЖ [29]. Соединительнотканные очаги на фоне воспалительного процесса, сопровождающегося отеком и нарушением микроциркуляции, самостоятельно способствуют усилению застойного синдрома в ПЖ, тем самым замыкая «порочный круг» и интенсифицируя течение заболевания. Таким образом, исходя из вышесказанного, следует, что, чем длительнее продолжительность воспалительного процесса в тканях, тем больше вероятность развития склеротических изменений в ткани ПЖ, которые в свою очередь приведут к усилению воспалительного процесса и рецидивам заболевания. В связи с этим результаты, полученные в основных группах, особенно в ОГ2, могут говорить о том, что применение Суперлимфа® в дозе 10 ЕД 2 раза в день позволит продлить безрецидивный период пациентов ХП. Однако, несмотря на патогенетическое обоснование и результаты 4-недельного исследования, преждевременно утверждать о наличии у препарата подобного эффекта. Целесообразно проведение более продолжительных исследований с оценкой отдаленных результатов терапии. Наблюдение за пациентами и выбор оптимальных схем лечения продолжается, отдаленные результаты будут опубликованы позже.
Заключение. Таким образом, применение препарата Суперлимф® пациентами с ХАП способствует уменьшению выраженности клинических симптомов заболевания в более короткие сроки, положительно влияет на динамику воспалительного процесса, что приводит к улучшению качества жизни больных данной категории. Наиболее эффективной схемой применения препарата пациентами с ХАП по результатам проведенного исследования является базовая комплексная терапия в сочетании с препаратом Суперлимф® 10 ЕД по 1 суппозиторию ректально 2 раза в сутки в течение 10 дней. На наш взгляд, препарат Суперлимф® может эффективно использоваться в составе комплексной терапии мужчин с ХАП. Кроме того, целесообразно проведение более продолжительных исследований с анализом отдаленных результатов терапии для оценки эффективности применения Суперлимфа® в профилактике рецидивов ХАП.
Список литературы
1. Urology. Russian clinical guidelines. Under the editorship of Yu.G. Alyaev, P.V. Glybochko, D.Yu. Pushkar. M.: GEOTAR-Media; 2018. 480 s. Russian (Урология. Российские клинические рекомендации. Под ред. Ю.Г. Аляева, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкаря. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. 480 с.)
2. Engeler D., MesselinkE.J., Baranowski A.P. et al. EAU guidelines on chronic pelvic pain. 2022. ISBN 978-94-92671-07-3. Available at: https://uroweb. org/guidelines/chronic-pelvic-pain
3. Nickel J. Prostatitis. CUA Guidelines. Canadian Urol. Assoc. J. 2011;5(5):306–315. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/22031609
4. Schaeffer A.J. Classification (Traditional and National Institutes of Health) and Demographics of Prostatitis/ Urology. 2002;60(6 Suppl):5–6; discussion 6–7. Doi: 10.1016/s0090-4295(02)02292-6.
5. Krieger J.N., Nyberg L.Jr, Nickel J.C. NIH consensus definition and classification of prostatitis. JAMA 1999;282(3):236-237.
6. Pushkar D.Yu., Segal A.S. Chronic abacterial prostatitis: a modern understanding of the problem. Vrachebnoe soslovie=Medical Caste 2004;(5–6):9–11. Russian (Пушкарь Д.Ю., Сегал А.С. Хронический абактериальный простатит: современное понимание проблемы. Врачебное сословие. 2004;(5–6):9–11).
7. Gorbachev A.G., Borovets S.Yu., Al-Shukri S.H. et al. Chronic prostatitis: infectious or noninfectious? (clinical experimental research). Meditsina i obrazovanievSibiri=Journal of Siberian Medical Sciences 2013;(5):7–10. Russian (Горбачев А.Г., Боровец С.Ю., Аль-Шукри С.Х. и др. Хронический простатит: инфекционный или неинфекционный (клинико-экспериментальное исследование). Медицина и образование в Сибири 2013;(5):7–10).
8. Kadyrov Z.А., Stepanov V.S., Ramishvili Sh.V., Mashaneishvili Sh.G. Diagnostics of chronic nonbacterial prostatitis. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery. 2019;20(3):36–42. Russian (Кадыров З.А., Степанов В.С., Рамишвили Ш.В., Машанеишвили Ш.Г. Диагностика хронического абактериального простатита. Андрология и генитальная хирургия 2019;20(3):36–42). Doi: 10.17650/2070-9781-2019-20-3-00-00.
9. Tyuzikov I.A., Grekov E.A., Smirnov A.V. Local cytokinotherapy in the complex treatment of chronic prostatitis. Effective pharmacotherapy. 2022;18(27):26–38. Russian (Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В. Локальная цитокинотерапия в комплексном лечении хронического простатита. Эффективная фармакотерапия. 2022;18(27):26–38). Doi: 10.33978/2307-3586-2022-18-27-26-38.
10. Dorofeev S.D., Kudryavtsev Yu.V., Kudryavtseva L.V. Immunohistochemical aspects of chronic abacterial prostatitis. Effective pharmacotherapy. 2014;2:26–38.Russian(ДорофеевС.Д.,КудрявцевЮ.В.,КудрявцеваЛ.В. Иммуногистохимические аспекты хронического абактериального простатита. Эффективная фармакотерапия. 2014;2:26–38.
11. Jang T.L., Schaeffer A.J. The role of cytokines in prostatitis. World J. Urol. 2003;21(2):95–99.
12. Ledneva A.V., Styazhkina S.N., Chernenkova M.L., etc. Cytokinotherapy in clinical practice. Modern problems of science and education. 2011;6:35–39. Russian (Леднева А.В., Стяжкина С.Н., Черненкова М.Л. и др. Цитокинотерапия в клинической практике. Современные проблемы науки и образования. 2011;6:35–39). https://science-education.ru/ru/ article/view?id=5267
13. Superlimf® rectal and vaginal suppositories 10 units, 25 units: instructions for the use of the drug for medical use. Russian (Суперлимф® суппозитории ректальные и вагинальные 10 ЕД, 25 ЕД: инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения.) https:// www.rlsnet.ru/drugs/superlimf-16414.
14. Mazo E.B., Kovalchuk L.V., Gankovskaya L.V., Dolgina E.N., Viryasov A.V. The effectiveness of cytokines (Superlimf) in the treatment of patients with inflammatory syndrome of chronic pelvic pain Bulletin of the Russian State Medical University. 2006;6(53):51–56. Russian (Мазо Е.Б., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Долгина Е.Н., Вирясов А.В. Эффективность применения цитокинов (Cуперлимф) в лечении больных воспалительным синдромом хронической тазовой боли Вестник Российского государственного медицинского университета. 2006;6(53):51–56).
15. Maso E.B., Kovalchuk L.V., Gankovskaya L.V., Dolgina E.N., Viryasov A.V. The drug Superlimf in the complex treatment of chronic abacterial infectious prostatitis. Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology. 2006;2(2):35–42. Russian (Мазо Е.Б., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Долгина Е.Н., Вирясов А.В. Препарат Суперлимф® в комплексном лечении хронического абактериального инфекционного простатита. Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2006;2(2):35–42).
16. Apolikhina I.A., Saidova A.S., Teterina T.A. The effectiveness of local cytokinotherapy in the complex treatment of patients with chronic cystitis. Obstetrics and gynecology. 2019;12:156–161. Russian (Аполихина И.А., Саидова А.С., Тетерина Т.А. Эффективность применения локальной цитокинотерапии в комплексном лечении пациенток с хроническим циститом. Акушерство и гинекология. 2019;12:156–161).
17. Saidova A.S., Apolikhina I.A., Gankovskaya L.V., etc. The effectiveness of cytokine therapy in the complex treatment of patients with chronic recurrent cystitis. Medical opponent. 2021;2(14):59-69. Russian (Саидова А.С., Аполихина И.А., Ганковская Л.В. и др. Эффективность применения цитокинотерапии в комплексном лечении пациенток с хроническим рецидивирующим циститом. Медицинский оппонент. 2021;2 (14):59–69).
18. Rees J., Abrahams M., Doble A., Cooper A. and the Prostatitis Expert Reference Group (PERG). Diagnosis and treatment of chronic bacterial prostatitis and chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a consensus guideline. BJU Int. 2015;116:509–525. https://doi:10.1111/bju.13101
19. Kuzmenko A.V., Kuzmenko V.V., Gyaurgiev T.A. Combined drug therapy of patients with BPH. Urology. 2018;1:101–105.
20. Kuzmenko A.V., Gyaurgiev T.A., Kuzmenko G.A. Our experience of using hexane extract of Serenoa Repens fruit (Permixone) in the treatment of LUTS in clinical practice. Urology. 2022;2:84–89.
21. Kuzmenko A.V., Kuzmenko V.V., Gyaurgiev T.A., Barannikov I.I. Chronobiological status of patients with chronic prostatitis on the background of prostate adenoma. System analysis and management in biomedical systems. 2017;16(3):513–516.
22. Thakkinstian A., Attia J., Anothaisintawee T., Nickel J.C. α-blockers, antibiotics and anti-inflammatories have a role in the management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. BJU Int. 2012;110(7):1014–1022.
23. Bozhedomov V.A. Modern opportunities for the treatment of chronic prostatitis. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery. 2016;17(3):10–22. Russian (Божедомов В.А. Современные возможности лечения хронического простатита. Андрология и генитальная хирургия. 2016;17(3):10–22).
24. Polackwich A.S., Shoskes D.A. Chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a review of evaluation and therapy. Prostate Cancer Prostatatic Dis. 2016;19(2):132–138. Doi: 10.1038/pcan.2016.8.
25. Lokshin K.L. Prostatitis: what’s new in basic science and clinical studies? Vestnik urologii = Herald Urology 2017;5(4):69–78. Russian (Локшин К.Л. Простатит: что нового и полезного в фундаментальных и клинических исследованиях? Вестник урологии 2017;5(4):69–78). Doi:10.21886/2308-6424-2017-5-4-69-78
26. Chen L., Zhang M., Liang C. Сhronic prostatitis and pelvic pain syndrome: another autoimmune disease? Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2021;69(1):24.
27. Miller L.J., Fisher K.A., Goralnick S.J. et al. Interleukin-10 levels in seminal plasma: implications for chronic prostatitis-chronic pelvis pain syndrome. J. Urol. 2002;167(2 Pt. 1):753–756.
28. Chen L., Bian Z., Chen J., et al. Immunological alterations in patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome and experimental autoimmune prostatitis model: a systematic review and meta-analysis. Cytokine. 2021;141:155440.
29. Ma J., Gharaee-Kermani M., Kunju L., Hollingsworth J.M. et al. Prostatic fibrosis is 22associated with lower urinary tract symptoms. J Urol. 2012;188(4):1375–1381.
