Эффективность терапии дислипидемии с применением препарата инклисиран в серии клинических наблюдений пациентов с трансплантированной почкой

Актуальность. Дислипидемия (ДЛП) – фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, ведущий к гибели пациентов в отдаленном периоде после трансплантации почки.
Цель. Оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии ДЛП с применением препарата инклисиран у группы пациентов с трансплантированной почкой.
Материал и методы. Проведено одноцентровое наблюдательное неконтролируемое когортное исследование эффективности и безопасности гиполипидемической терапии (ГЛТ) с применением инклисирана у группы пациентов с ДЛП после трансплантации почки. Представлены данные 10 пациентов: 8 (80%) – женщины, средний возраст – 39,8±10,5 года. На этапе I назначена базовая ГЛТ, на этапе II к лечению добавлен препарат инклисиран в 1-й, 90-й и 270-й дни. Продолжительность наблюдения на этапе I – 102 дня, на этапе II – 301 день. Оценка эффективности и безопасности проводилась в 7 контрольных точках. Эффективность терапии оценивалась по снижению уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), достижению ЛПНП≤1,4 ммоль/л в крови и продолжительности сохранения достигнутого эффекта (дни). Также изучали уровни липопротеина (а) – Лп(а), триглицеридов (ТГ) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в крови. Безопасность оценивалась на основании жалоб, данных общего осмотра и места инъекции, уровнях аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), концентрации иммуносупрессивных препаратов в крови, суточной протеинурии, результатов ультразвукового исследования почки.
Результаты. Выявлено снижение уровня ЛПНП в среднем на >50% через 30 дней после каждой инъекции у 6 (60%) пациентов и от 8,6 до 46% у 4 (40%). Динамика уровней ЛПВП и ТГ была разнонаправленной. У 3 пациентов с повышенным уровнем Лп(а) выявлено снижение его уровня на 5,1–7,4%. На этапе I базовая терапия оказалась неэффективной. На этапе II уровня ЛПНП≤1,4 ммоль/л достигли 2 (20%) пациента во 2 и 3 точках, 5 (50%) пациентов – в 4 точке, 3 (30%) – в 5 точке, 1 (10%) пациент – в 6 точке и в точке 7 – 2 (20%) пациента. Суммарно 7 пациентов достигли уровня ЛПНП≤1,4 ммоль/л с медианой 47 [ИКР: 3; 90] (1; 112) дней. Значения ЛПНП≤1,8 ммоль/л достигли 8 пациентов с медианой 98,5 [ИКР: 61; 236,7] (42; 255) дней. У 5 (50%) пациентов выявлено снижение СКФ в среднем на «минус» 13,6±13,9% (-36,4; -0,1%). У остальных 5 (50%) пациентов – повышение среднего значения СКФ на 15,1±17,3% (1,7%; 42,6%). У всех 10 пациентов уровень суточной протеинурии снизился в среднем на 50,4±16,9% (25,6%; 76,9%).
Заключение. Эффективность применяемой базовой ГЛТ (n=8) по снижению уровня ЛПНП по сравнению с исходным составила в среднем 23,5±10,5% (1,9%; 39,6%) [95% ДИ 8,9–26,3%], эффективность применения препарата инклисиран – 48,9±20,4% (8,6%; 70,9%) [95% ДИ 34,3–63,5%]. Эффективность всей применяемой ГЛТ у всех пациентов составила в среднем 59,9±22,5% (8%; 81,1%) [95% ДИ 43,8–76,%]. Медиана дней с уровнем ЛПНП≤1,4 ммоль/л у 7 пациентов оказалась 47 [ИКР: 3; 90] (1; 112 ) дней, что составило медиане доли в 15,6% [ИКР: 1%; 29,9%] (0,3%; 37,2%) от всего времени наблюдения (301 день). При применении препарата инклисиран не было выявлено побочных эффектов, свидетельствующих о плохой переносимости препарата.

Снижение сердечно-сосудистых рисков у пациентов с хронической болезнью почек и вторичной дислипидемией

В последние десятилетия летальность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) снизилась, однако эта группа патологий остается основной причиной заболеваемости, смертности и инвалидизации. ССЗ – самая частая причина смерти при хронической болезни почек (ХБП), а ХБП в свою очередь является независимым фактором риска (ФР) развития сердечно-сосудистой патологии и смерти [1].

При этом многие из хорошо зарекомендовавших себя диагностических методов и стратегий лечения ССЗ не были детально изучены у пациентов с ХБП. Более того, большинство исследований терапевтических стратегий исключали пациентов с почечной дисфункцией, хотя они подвержены более высокому риску неблагоприятных исходов и требуют специфической модификации дозы. Это ограничивает доказательную базу для принятия оптимальных решений [2].

Несмотря на все риски, связанные с течением ХБП, пациенты с этой патологией чаще умирают в результате других причин, чем прогрессируют до терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). При этом риск смерти возрастает экспоненциально по мере прогрессии заболевания. Так, риск смерти от ССЗ в 2−3 раза выше у пациентов на поздних стадиях ХБП (G3a–G4: 15−60 мл/мин/1,73 м2) и в 20−30 раз в терминальной стадии (G5<15 мл/мин/1,73 м2) по сравнению с пациентами без ХБП.

У пациентов с ХБП по сравнению с общей популяцией ССЗ развиваются чаще и протекают тяжелее. Ранее считалось, что данное суждение актуально только для популяции пациентов с ТПН, однако повышенный риск распространяется на все стадии ХБП.

Крупнейшее популяционное исследование, проведенное A.S. Go и соавт. [3] с участием 1 120 295 взрослых, выявило, что скорректированное отношение рисков для сердечно-сосудистых событий (ССС) увеличивалось обратно пропорционально расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ):

• 1,4 для рСКФ 45–59 мл/мин/1,73 м2,
• 2,0 для рСКФ 30–44 мл/мин/1,73 м2,
• 2,8 для рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2,
• 3,4 для рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2.

Скорректированный риск госпитализации и смертности следовал аналогичной схеме. Совместный метаанализ 10 когорт с 266 975 пациентами, проведенный M. van der Velde и соавт. [4], выявил аналогичную тенденцию сердечно-сосудистой смертности при снижении рСКФ. В том же исследовании альбуминурия также была связана с риском смертности от всех причин. Была обнаружена линейная зависимость между уровнем креатинина в сыворотке крови и сердечно-сосудистой смертностью с 5-кратной разницей между самым низким и самым высоким уровнями креатинина [2].

ССЗ в свою очередь также повышают скорость прогрессирования ХБП. Это продемонстрировано в исследовании CRIC [5]. Сердечная недостаточность в анамнезе была независимо связана с повышенным на 29% риском снижения функции почек или ТПН. Кроме того, в комбинированном анализе исследования риска атеросклероза и исследования сердечно-сосудистого здоровья было показано, что у участников с ССЗ на исходном уровне с большей вероятностью наблюдалось снижение функции почек [2].

Большинство «традиционных» сердечно-сосудистых ФР являются также факторами риска развития и прогрессирования ХБП [6].

При сочетании любых двух факторов сердечно-сосудистого риска (ССР) вероятность снижения СКФ до уровня <60 мл/мин/1,73 м² в 3,7 раза больше, чем при отсутствии ФР, а у трети больных, перенесших инфаркт миокарда, диагностируют ХБП 3–5 ст. [1].

Результаты многих крупных исследований, таких как ACCOMPLISH [7], ALTITUDE [8], SHARP [9], ADVANCE [10], ROADMAP [11], CARRESS-HF [12] и некоторых других, позволили признать ХБП независимым ФР ССЗ и эквивалентом ишемической болезни сердца (ИБС) по риску осложнений.

Особенности механизма развития и прогрессирования дисфункции сердца и сосудов при ХБП

Взаимозависимое ухудшение функции почек и сердца называют кардиоренальным синдромом (КРС). Согласно обновленной классификации выделяют 5 типов КРС в зависимости от последовательности патогенетических нарушений. Ситуация, при которой ХБП приводит к развитию или прогрессированию дисфункции сердца и сосудов, относится к КРС 4 типа [13]. КРС 4 типа характеризуется первичной ХБП, способствующей снижению сердечной функции, гипертрофии желудочков, диастолической дисфункции и/или повышенному риску неблагоприятных ССС.

На каждой стадии ХБП в патогенетическом каскаде играют роль разные механизмы. Для ХБП 1–2 ст. характерно гломерулярное/интерстициальное повреждение, которое сопровождается нарушением гемодинамики: повышением артериального давления, повышением сосудистого сопротивления. При ХБП 3–4 ст. большую роль играют эндокринные факторы. При ХБП 5 ст. развивается фиброз почечной ткани, в результате чего наблюдаются метаболические изменения: белково-энергетическая недостаточность, токсинемия, нарушение обмена веществ.

Дисфункция почек способствует задержке жидкости в организме, изменению кислотно-щелочного состояния и электролитного баланса. Задержка жидкости в свою очередь увеличивает нагрузку на сердечно-сосудистую систему. Изменение баланса электролитов (калия, натрия,...

Кордонова О.О., Губарев К.К., Восканян С.Э., Праскурничий Е.А., Светлакова Д.С., Рудаков В.С., Фролова Н.Ф., Виноградов В.Е., Усатюк С.С.