Эпигенетические изменения у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями

Несмотря на многочисленные фундаментальные исследования, посвященные проблемам злокачественного перерождения предраковых заболеваний шейки матки, и повсеместное внедрение скрининговых программ, смертность от рака шейки матки (РШМ) продолжает занимать лидирующие позиции. В настоящий момент не определены достоверные прогностические критерии озлокачествления плоскоклеточных цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN).
Результаты недавно завершившихся исследований указывают на то, что эпигенетическая регуляция экспрессии генов играет фундаментальную роль в патогенезе многочисленных злокачественных новообразований, включая РШМ. Анализ данных литературы показал, что на плоскоклеточную метаплазию в зоне трансформации шейки матки влияет холинергическая сигнализация. Ацетилхолин и его рецепторы не только регулируют процессы воспаления, пролиферации нормальных клеток, но и играют важную роль в ответе при онкологических процессах путем увеличения экспрессии определенных субъединиц рецепторов, тем самым ингибируя апоптоз и увеличивая вероятность метастазирования. Таким образом, эпигенетические модификации, сопутствующие диспластическим и метапластическим процессам, могут служить мощным инструментом для стратификации риска, прогнозирования и лечения новообразований шейки матки, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ).
Заключение: Разработка панели молекулярных предикторов для точной дифференциальной диагностики степени тяжести поражения, а также выявления группы риска перехода дисплазии в рак позволит усовершенствовать алгоритмы обследования и своевременно начать патогенетическую терапию у пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки. 

Вклад авторов: Леваков С.А. – концепция и дизайн; Джафарова М.М., Кавиладзе М.Г., Гусейнова Ш.Т. – сбор и анализ литературных данных, написание текста; Мушкюрова Д.Р. – редактирование текста.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Леваков С.А., Джафарова М.М., Кавиладзе М.Г., Гусейнова Ш.Т., Мушкюрова Д.Р. Эпигенетические изменения у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями.
Акушерство и гинекология. 2024; 5: 5-12
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.309

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) – это предраковое плоскоклеточное поражение шейки матки; главным этиологическим фактором развития CIN и рака шейки матки (РШМ) является вирус папилломы человека (ВПЧ). Заболеваемость и смертность от РШМ снизились в основном из-за программ скрининга, таких как тестирование на ВПЧ и цитология шейки матки (мазок Папаниколау). Большинство видов РШМ возникают в зоне трансформации, где ВПЧ поражает полипотентные стволовые и амплифицирующиеся клетки под цилиндрическим эпителием эктопии, а также в расположенном выше канале и эндоцервикальных криптах. Лишь у небольшого процента женщин, инфицированных ВПЧ высокого риска, развивается РШМ с множеством генетических и эпигенетических модификаций. Недавно проведенные исследования показывают, что на плоскоклеточную метаплазию в зоне трансформации шейки матки влияет холинергическая сигнализация. Это может быть основано на дифференциальной реакции цилиндрического и плоского эпителия и подлежащей стромы на ацетилхолин (АЦХ) [1]. Поскольку никотин и его производные концентрируются в слизи шейки матки, сигнализация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) может быть важным молекулярным кофактором канцерогенеза шейки матки, зависящего от ВПЧ.

Целевая терапия РШМ все еще находится в стадии фундаментальных исследований. Выявление заболевания в предраковом состоянии, тщательный мониторинг и лечение имеют первостепенное значение для профилактики РШМ. В данном обзоре представлена актуальная информация о функции ненейрональных nAChR человека и эпигенетических факторах, участвующих в основном патогенезе РШМ.

Эпидемиология

РШМ является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин; занимает 4-е место в структуре заболеваемости и смертности женщин от онкологических заболеваний (примерно 604 000 новых случаев и 342 000 смертей во всем мире в 2020 г.) [2]. Распространенность РШМ в России в 2023 г. составила 180 случаев на 100 тыс. женского населения. Путем своевременного обнаружения предраковых изменений шейки матки (CIN), в отличие от большинства других онкологических злокачественных новообразований, РШМ можно полностью предотвратить [3, 4].

Патофизиология цервикальных интраэпителиальных неоплазий

CIN представляет собой спектр опухолевых изменений многослойного плоского эпителия матки, которые были признаны предшественниками инвазивной плоскоклеточной карциномы. Различают CIN I, CIN II и CIN III в зависимости от того, какая часть эпителиального слоя содержит атипичные клетки. При CIN I клетки в двух верхних третях многослойного плоского эпителия, хотя и демонстрируют некоторые ядерные аномалии, подвергаются цитоплазматической дифференцировке. В клетках нижней трети отсутствуют признаки цитоплазматической дифференцировки или нормального созревания (потеря полярности клеток). Индекс митотической активности клеток низкий. При CIN II аномальные изменения затрагивают две нижние трети многослойного плоского эпителия. При CIN III клетки становятся недифференцированными, нестратифицированными по всей толщине. Ядерный полиморфизм является распространенным явлением, отмечается большое количество митозов с высокой пролиферативной активностью клеток. Нарушение пролиферации и ядерная атипия клеток многослойного плоского и цилиндрического эпителия шейки матки происходит на фоне длительной персистенции ВПЧ высококанцерогенного риска, особенно 16 и 18 типов.

У человека обнаружено более 200 типов папилломавирусов, из них около 40 типов ВПЧ поражают эпителиальную и слизистую оболочки аногенитального тракта. Среди типов ВПЧ высокого риска 16 и 18 типы в 90% всех случаев ответственны за возникновение РШМ.

ВПЧ поражает базальные клетки плоского эпителия хозяина через микротравму. Вирус интегрируется в базальные эпителиальные клетки хозяина, где инициирует ряд генетических и эпигенетических модификаций в онкогенах и генах-супрессорах опухоли, способствующих репликации вируса. Прогрессирование инфицированных ВПЧ эпителиальных клеток до инвазивного рака – это долгосрочный процесс, связанный с накоплением изменений ДНК в генах клеток хозяев [5]. Геном всех ВПЧ содержит следующие три функциональные части: раннюю (E) область, которая кодирует белки (E1–E7), необходимые для репликации вируса; позднюю (L) область, которая кодирует структурные белки (L1–L2), необходимые для сборки вириона; и в значительной степени – некодирующую часть, называемую длинной контрольной областью, которая содержит цис-элементы, необходимые для репликации и транскрипции вирусной ДНК [6]. Белки E1 и E2 инициируют репликацию вирусной ДНК, а также действуют в качестве активаторов транскрипции [6]. Онкопротеины E5, E6 и E7, кодируемые ВПЧ, являются основными факторами, ответственными за онкогенную трансформацию и прогрессирование РШМ. Белок E5 вызывает уклонение от иммунного ответа и способствует повышенной пролиферации клеток [7]. Белок Е6 связывается с супрессором опухоли р53 [8], а белок Е7 взаимодействует с белками-супрессорами опухоли с...

Леваков С.А., Джафарова М.М., Кавиладзе М.Г., Гусейнова Ш.Т., Мушкюрова Д.Р.