Есть ли место муколитикам в программе лечения хронической обструктивной болезни легких?

В статье рассматривается современная концепция патогенеза гиперпродукции бронхиальной слизи при хронической обструктивной болезни легких. Описывается симптоматика ХОБЛ: кашель, экспекторация мокроты и эпизодические обострения, наиболее характерные для бронхитического фенотипа. Дана оценка тесной связи гиперпродукции БС, мукостаза, развития обострений (в т.ч. инфекционных) и прогрессирования заболевания. Приведена современная классификация мукоактивных препаратов. Обсуждается вопрос эффективности мукоактивных препаратов при хронической обструктивной болезни легких (антиоксидантное действие и/или муколитическое). Особое внимание привлекает ацетилцистеин – активный муколитик и мощный антиоксидант.

Введение

Гиперсекреция вязкой бронхиальной слизи (БС) характерна для ряда хронических заболеваний органов дыхания, таких как хронический бронхит (ХБ), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия и бронхоэктазия без муковисцидоза. Характерными симптомами всех этих заболеваний являются кашель, экспекторация мокроты и эпизодические обострения, которые, как правило, дают основание для диагностики ХБ. Для этих заболеваний типичны развитие обструкции дыхательных путей (ДП) слизистыми пробками (мукостаз), выпячивания (эктазии) стенок ДП, хроническое воспаление слизистых оболочек и бактериальные инфекции. К общим признакам, объединяющим все эти заболевания, относится раннее его проявление в мелких ДП – бронхиолах, что подтверждается результатами патологоанатомических вскрытий, исследований функции внешнего дыхания и микрокомпьютерной томографии.

Патогенез развития нарушений мукоцилиарного клиренса

В норме у практически здоровых людей на поверхности слизистой оболочки ДП находится слой БС, передвигающийся по ее поверхности от дистальных отделов ДП к проксимальным, от бронхиол к трахее со скоростью 50 мкм/с. При развитии ХБ/ХОБЛ возникающие дефекты слизистой оболочки ДП способствуют нарушению водно-электролитного транспорта, повышенной секреции муцинов и/или их комбинации, что приводит к гиперсекреции БС с выраженными нарушениями ее реологических свойств (повышение вязкости, адгезивности и снижение эластичности). В результате нарушается мукоцилиарный клиренс (МЦК), замедляется продвижение БС. Слизь, которая накапливается в трахее и бронхах, может откашливаться и выделяться в виде мокроты (мокрота – это БС, в полости рта смешанная со слюной). В то же время БС, накапливающаяся в мелких ДП, не имеющих рецепторов кашлевого рефлекса, не может быть экспекторирована и образует очаг мукостаза, т.е. создает предпосылки к развитию обструкции ДП, инфекции и воспаления [1].

БС в ДП человека представляет собой гидрогель, состоящий примерно из 98% воды, 0,9% солей, 0,8% белков (глобулинов) и 0,3% высокомолекулярных полимеров муцина. Секретируемые полимеры муцина переплетаются, образуя сетчатые гели с размерами ячеек, зависящими от вязкости БС (рис. 1). Чем выше вязкость БС, тем меньших размеров формируются ячейки [1].

В составе БС преобладают 2 класса дыхательных муцинов – MUC-5B и MUC-5AC [2]. В норме поверхностный эпителий ДП человека секретирует оба муцина, а дополнительно MUC-5B секретируются подслизистыми железами [3].

Вдыхание инородных частиц, раздражающих газов и иных аэрополлютантов, способствует экспрессии клеток поверхностного эпителия ДП, синтезирующего как MUC-5AC, так и MUC-5B [4]. Оба муцина имеют много общих особенностей, включая их длину (от 0,2 до 10 мкм), полимерную организацию и высокое содержание углеводов (приблизительно 75% от общей массы). В то же время существуют значительные различия в регуляции транскрипции и функций MUC-5B и MUC-5AC.

MUC-5В необходим для осуществления базального МЦК, тогда как секреция MUC-5АС увеличивается в ответ на внешние воздействия. Подтверждением является и то, что в ДП здорового человека уровень MUC-5B выше, чем MUC-5AC, а их соотношение составляет 10:1.[5]. Их участие в патогенезе ХБ/ХОБЛ подтверждает и аномальное повышение концентрации обоих муцинов. В случае развития заболеваний доминирующим муцином является MUC-5B, хотя уровень MUC-5AC также повышен и может поддерживать МЦК на удовлетворительном уровне [5].

Классическая модель МЦК включает БС, а также клетки, секретирующие ее, и реснитчатые клетки, осуществляющие продвижение БС по ДП. БС имеет два слоя – гель и золь. Ранее считалось, что перицилиарный слой представляет собой жидкую субстанцию золь, в которой свободно двигаются реснички цилиарных клеток [5, 6]. В настоящее время перицилиарный слой БС идентифицируется как плотный гель, который состоит из гликополимеров, включающих муцины MUC-1, -4 и -16, привязанных к поверхности эпителиальных клеток и ресничкам. Важная концепция, которая возникла из этого положения, заключается не только в том, что аппарат МКЦ состоит из двух полимерных гидрогелей, но и в том, что они конкурируют за гидратацию БС. Сила, которая опосредует гидратацию полимера-геля, т.е. сила вытягивания воды, описывается как осмотическое давление гидрогеля. Экспериментальные измерения показали, что осмотическое давление нормального слоя слизи, состоящего из 2% твердых веществ, составляет приблизительно 100 Па [4, 6], тогда как перицилиарный слой является более концентрированным с осмотическим давлением приблизительно 500 Па [6]. Более высокое осмотическое давление перицилиарного слоя у здоровых людей определяет его хорошую гидратацию, обеспечивая соответствующую «смазку», необходимую для активности реснитчатых клеток и транспорта вышележащего слоя слизи [6]. Таким образом, была сформулирована двухгелевая модель БС, которая позволяет количественно предсказывать взаимодействие между концентрацией слоя слизи (гидратацией) и эффективностью м...

И.Л. Клячкина