Есть ли перспективы у антагонистов рецепторов эндотелина?

Одним из важнейших открытий последних лет стало выделение одного из основных вазоконстрикторных факторов - эндотелина (ЭТ), имеющего 4 разновидности. Обсуждаются механизмы действия ЭТ, его взаимодействие с рецепторами. Так как ЭТ участвует в процессах вазоконстрикции, гипертрофии сосудистой стенки, клеточной адгезии и тромбоза, это делает его потенциальной мишенью для сердечно-сосудистой терапии. В настоящее время разрабатывается и проходит клинические испытания целый ряд препаратов различной природы, являющихся антагонистами рецепторов ЭТ, применение которых планируется по целому ряду показаний (хроническая сердечная недостаточность, легочная гипертензия, артериальная гипертензия и др.). Рассматриваются результаты клинических испытаний антагонистов ЭТ, из числа которых только босентан одобрен FDA для лечения легочной гипертензии.

Вскоре после открытия основного вазодилатирующего фактора – оксида азота, был выделен один из важнейших вазоконстрикторных факторов, названный эндотелином (ЭТ) [1]. ЭТ – это общее название для четырех пептидов, каждый из которых состоит из 21 аминокислоты. ЭТ 1, в основном, обнаруживается в сердечно-сосудистой системе, ЭТ 2 – в почках, ЭТ 3 – в центральной нервной системе и ЭТ 4 – в кишечнике. Кроме основного вазоконстрикторного эффекта, ЭТ вовлечены также в регуляцию эмбрионального развития [2]. Стимуляция ЭТ рецепторов бронхов вызывает бронхоконстрикцию [3]. При воздействии ЭТ на рецепторы предстательной железы развивается гипертрофия простаты [4]. Участвует эндотелин в процессах карциногенеза [5], регуляции желудочно-кишечной и эндокринной систем [6-8]. Воздействие ЭТ на сердечно-сосудистую систему не исчерпывается участием в регуляции тонуса сосудов. ЭТ усиливает продукцию цитокинов [9,10] и факторов роста, таких как эндотелиальный фактор роста, основной фактор роста фимбробластов и эпирегулин [11-13]. ЭТ стимулирует процессы формирования внеклеточного матрикса и фибронектина [14,15], а также потенцирует эффекты трансформирующего фактора роста и связанного с тромбоцитами фактора роста. Кроме того, ЭТ взаимодействует с клетками крови, усиливая адгезию нейтрофилов к сосудистой стенке и агрегацию тромбоцитов [16,17]. Таким образом, ЭТ участвует в процессах вазоконстрикции, гипертрофии сосудистой стенки, клеточной адгезии и тромбоза. Все это делает его потенциальной мишенью для сердечно-сосудистой терапии.

Эффекты ЭТ опосредуются двумя основными типами рецепторов – типа А и типа В (EТ_A и ЕТ_В) [18, 19]. Максимальная экспрессия рецептора типа А наблюдается в аорте, сердце и в почках. Сосудистый EТ_A-рецептор расположен на гладкомышечных клетках. Рецепторы типа В локализуются, в основном, на эндотелии, а также на гладкомышечных клетках и макрофагах [20]. Кроме того, иногда их экспрессию обнаруживают в легких, головном мозге и почках. Сродство рецепторов типа А к ЭТ 1 и 2 в 100 выше, чем к ЭТ 3, в то время как рецепторы типа В обладают одинаковым сродством ко всем типам ЭТ [21]. Активация рецепторов типа А ведет к вазоконстрикции и активации процессов клеточного роста и пролиферации [22,23]. Напротив, стимуляция рецепторов типа В опосредует высвобождения NO и простациклинов, угнетает процессы апоптоза и ингибирует экспрессию ЭТ-конвертирующего фермента (основного энзима, осуществляющего синтез ЭТ 1). Кроме того, рецепторы типа В участвуют в регуляции легочного клиренса ЭТ 1 и обратного захвата ЭТ 1 эндотелиальными клетками [24].

В клинической практике, в основном, исследуются и применяются препараты, являющиеся антагонистами рецепторов ЭТ. Агонисты ЭТ самостоятельного клинического значения, по видимому, не имеют и используются только в эксперименте. Антагонисты рецепторов ЭТ делятся на неселективные и селективные. Селективные антагонисты ЕТ_В-рецепторов вызывают повышение периферического сосудистого сопротивления и уменьшение эндотелий-зависимой вазодилатации, а, кроме того, уменьшение выведения ЭТ легкими [25,26]. В настоящее время имеется достаточно большое числа субстанций пептидной и непептидной структуры, находящихся на различных стадиях клинических и доклинических испытаний (табл. 1).

Артериальная гипертония

Вазоконстрикторный эффект ЭТ опосредуется, в основном, через сосудистый рецептор типа А. Как селективные ЕТ_А-блокаторы, так и неселективные могут оказаться эффективными у больных артериальной гипертензией.

В исследованиях на животных (различные линии гипертензивных крыс: Дельфская линия, соль-зависимая линия и спонтанно-гипертензивные крысы) показано, что блокада рецепторов ЭТ эффективна не при всех видах гипертензии [27,28]. Это связано, вероятно, с тем, что не все виды гипертензии сочетаются с активацией системы ЭТ [29]. Кроме того, в экспериментах на трансгенных мышах установлено, что избыток ЭТ ведет, в первую очередь, к гипертрофии сосудистой стенки и формированию нефропатии, и во вторую очередь – к повышению артериального давления (АД). В ряде работ продемонстрировано, что высокий уровень ЭТ при артериальной гипертензии ассоциируется с нарушением регуляции тонуса сосудов [30]. При этом только применение селективных ЕТ_А-блокаторов вызывает улучшение функции эндотелия и состояния сосудистой стенки. Смешанные ЕТ-блокаторы такими свойствами не обладали [26].

Селективный ЕТ_А-блокатор дарусентан вызывает у крыс с соль-зависимой гипертензией снижение АД и предотвращает развитие гипертрофии миокарда левого желудочка [31]. Этот же препарат заметно снижал степень протеинурии у экспериментальных животных с признаками почечной недостаточности. Данный эффект был независим от степени снижения АД и дозы препарата. Таким образом, дарусентан может стать препаратом, способным предотвращать и даже вызывать обратное раз...

!-->

Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков