Этелкальцетид в лечении вторичного гиперпаратиреоза у пациентов на программном гемодиализе: обзор клинических данных и место в терапии

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) широко распространен среди пациентов, получающих поддерживающий гемодиализ (ПГД), и связан с неблагоприятными исходами. В настоящее время тактика лечения ВГПТ заключается в снижении уровня циркулирующего фосфата с помощью пероральных фосфат-связывающих препаратов и в снижении уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) с помощью кальцимиметиков – цинакальцета (ЦК), этелкальцетида (ЭК) – и/или аналогов витамина D.
В данной статье представлен краткий обзор патогенеза ВГПТ при хронической болезни почек (ХБП), при этом особое внимание уделено основным молекулярным регуляторам, на которые действуют кальцимиметики. Этелкальцетид представляет собой новый внутривенный кальцимиметик третьей генерации, эффективно снижавший уровень ПТГ в клинических исследованиях при введении 3 раза в неделю. Помимо повышенной приверженности лечению для ЭК характерна более высокая, чем у ЦК, эффективность в подавлении секреции ПТГ. Дополнительные клинические эффекты этого препарата включают снижение уровня циркулирующего фосфата и FGF-23, благоприятное влияние на маркеры костного обмена. Однако, несмотря на в/в введение ЭК, частота случаев тошноты и рвоты при его применении, по-видимому, сходна с таковой для ЦК. Вероятно, этелкальцетид может применяться в лечении ГД пациентов с тяжелым ВГПТ или с гиперкальциемией или гиперфосфатемией, получающих активные метаболиты витамина D. Однако его использование должно как минимум частично ограничиваться из-за риска гипокальциемии и возможного удлинения электрокардиографического интервала QT у пациентов, исходно имеющих низкий уровень кальция и нарушения сердечной проводимости. Обладая эффективностью в качестве препарата для снижения уровня ПТГ, ЭК представляет собой новый, потенциально перспективный терапевтический подход к лечению ВГПТ у пациентов на ПГД. Статья обобщает имеющиеся на сегодня данные о результатах клинических исследований нового внутривенного кальцимиметика третьего поколения.

Введение

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) считается распространенным клинически значимым осложнением прогрессирующей хронической болезни почек (ХБП) и является компонентом хорошо известного синдрома минерально-костных нарушений при ХБП (МКН-ХБП), который включает нарушения минерального обмена, метаболизма костной ткани, кальцификацию сердечно-сосудистой системы и мягких тканей. ВГПТ характеризуется увеличением скорости костного метаболизма, риска переломов, кальцификации сосудов и, что особенно важно, сердечно-сосудистой и общей смертности [1, 2].

Результаты крупных международных наблюдательных исследований показали независимую связь между уровнем концентрации паратиреоидного гормона (ПТГ) более 600 пг/мл с повышенным риском общей и сердечно-сосудистой смертности, а также госпитализаций, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Более того, поддержание показателей костного метаболизма, включая уровень ПТГ, в пределах рекомендованного диапазона, служит значимым предиктором выживаемости и сохранения качества жизни пациентов, получающих лечение программным гемодиализом (ПГД) [2, 3].

Современные принципы терапии ВГПТ, доказанные эффекты

Витамин D и его активные метаболиты в течение нескольких десятилетий являлись краеугольным камнем терапии ВГПТ, эффективно подавляя секрецию ПТГ у большинства пациентов, но в то же время способствуя повышению всасывания кальция и фосфатов в кишечнике, что могло быть серьезным препятствием для их использования в ряде случаев [4].

Кроме того, аналоги витамина D повышают циркулирующие уровни FGF-23, связанного с неблагоприятными клиническими исходами, такими как прогрессирование ХБП, кальцификация артерий, гипертрофия миокарда левого желудочка, сердечно-сосудистые заболевания и увеличение смертности [5–7]. Напротив, фармакологическое вмешательство, которое позволит снизить уровень FGF-23, должно быть перспективным в отношении положительного влияния на эти значимые клинические исходы.

Необходимость преодоления недостатков ВДРА стимулировала поиски альтернативных препаратов, способных влиять на секрецию ПТГ через иные патогенетические механизмы, в частности через прямое воздействие на кальций-сенсорные рецепторы (CaSR) клеток ПЩЖ. В результате появился новый класс препаратов – кальцимиметиков. Первое поколение кальцимиметиков не получило клинического применения из-за выявленных существенных неблагоприятных явлений при его применении. Первым одобренным для клинического применения (но относящимся ко второму поколению) кальцимиметиком стал цинакальцет (ЦК).

В настоящее время международными и национальными клиническими рекомендациями одобрены следующие варианты лечения ВГПТ: снижение потребления фосфатов с пищей (в частности, рекомендуется потреблять меньше полуфабрикатов с высоким содержанием фосфатных пищевых добавок и отдавать предпочтение растительному белку) и применение фосфат-связывающих препаратов (ФСП); ингибирование синтеза и секреции ПТГ путем приема кальцимиметиков или активаторов рецепторов к витамину D (ВДРА), а также их сочетанного применения. При неэффективности фармакотерапии в рефрактерных случаях рассматривают вариант хирургического удаления паращитовидных желез (паратиреоидэктомия – ПТЭ) [8, 9].

До сих пор отсутствуют проспективные РКИ, которые показали бы результативность лечения ФСП или ВДРА в отношении неблагоприятных исходов ВГПТ, хотя в них доказано статистически достоверное положительное влияние этих препаратов на многие патогенетически значимые маркеры МКН-ХБП.

За 15 лет и более, прошедших с момента регистрации ЦК, в нескольких РКИ продемонстрирована его эффективность в отношении улучшения биохимического контроля МКН-ХБП, снижения синтеза, секреции ПТГ и потребности в ПТЭ, улучшения структуры костной ткани и уменьшения риска переломов. Кроме того, препарат был эффективным даже при стойком и рецидивирующем гиперпаратиреозе после ПТЭ, не сопровождался внекостной кальцификацией и ослаблял развитие кальцификации при сочетанном применении с ВДРА [10- 12].

В крупном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании EVOLVE участвовали 3883 пациента на диализе с ВГПТ. В группе ЦК в дополнение к стандартной терапии был достигнут более высокий контроль ВГПТ и низкий риск развития тяжелого гиперпаратиреоза, чем в группе плацебо. Составная первичная конечная точка (время до смерти, сердечно-сосудистого явления без смертельного исхода, в т.ч. инфаркта миокарда, госпитализации вследствие нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности или периферического сосудистого явления в зависимости от того, какое событие наступит первым) без внесения поправок показала незначительное снижение в группе ЦК в популяции всех рандомизованных пациентов. При внесении поправки на дисбаланс исходных характеристик и несоблюдение режима лечения было продемонстрировано номинально значимое снижение частоты достижения составной первичной конечной точки. Кроме того, дальнейший запланированный вторичный анализ данных исследования EVOLVE показа...

Г.В. Волгина, Н.А. Михайлова