Фарматека №13 (108) / 2005
Эзетимиб – перспективный компонент комбинированной гиполипидемической терапии
Современные руководства по предупреждению и лечению атеросклеротических заболеваний предлагают в качестве целевых достаточно низкие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности. С этой точки зрения перспективной представляется комбинированная гиполипидемическая терапия с использованием препаратов с различными механизмами действия. Большой интерес представляет комбинация статина и сравнительно недавно внедренного в практику ингибитора всасывания холестерина из кишечника – эзетимиба. В обзоре обсуждаются механизм действия эзетимиба, рассматриваются его гиполипидемические эффекты при сочетании со статинами, приводятся данные об эффективности эзетимиба в комплексном лечении тяжелых гиперхолестеринемий и фитостеролемии. Проводится сравнение гиполипидемической активности комбинации эзетимиба/симвастатина и наиболее активных статинов. Большое внимание уделено вопросам безопасности эзетимиба.
Современные руководства по предупреждению и лечению атеросклеротических заболеваний предлагают в качестве целевых довольно низкие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). Основанием для этого наряду с данными эпидемиологических исследований являются итоги крупных рандомизированных испытаний статинов. Результаты последних из них, в которых сравнивалась эффективность гиполипидемической терапии разной интенсивности, стали стимулом для формулирования новых целей терапии у больных коронарной болезнью сердца (КБС) и ее эквивалентами (сахарный диабет, клинические проявления внекоронарного атеросклероза; табл. 1) [1].
Достижение низких уровней ХС ЛПНП оказалось возможным в условиях контролируемых испытаний, не включавших многих “реальных” пациентов, в т. ч. больных с очень высокими исходными уровнями липидов, комбинированными дислипидемиями, сопутствующими заболеваниями (например, с признаками изменений функции печени), лиц, по тем или иным причинам не переносящих статины. Тем не менее считается, что данные исследований, свидетельствующих о полезности достижения низких уровней ХС ЛПНП, могут быть экстраполированы на всех потенциальных кандидатов на гиполипидемическую терапию, встречающихся в повседневной (реальной) медицинской практике. Однако у реальных больных на эффективность холестеринснижающей терапии влияют многие факторы, так или иначе затрудняющие достижение современных терапевтических целей.
Некоторые пути повышения эффективности гипохолестеринемических вмешательств
Естественным методом усиления гиполипидемического эффекта является использование более высоких доз статинов. Однако здесь существуют некоторые ограничения. Гипохолестеринемическая активность флувастатина невелика и при применении высоких доз. Что касается правастатина, то о его дозах, превышающих 40 мг/сут, практически ничего не известно. После испытания A to Z cимвастатин в дозе 80 мг очевидно уже не будет широко применяться [2]. Незаслуженно полузабытый ловастатин высокоэффективен в дозе 80 мг/сут, но она изучалась в небольших исследованиях по оценке гипохолестеринемической активности, и о ее безопасности при длительном применении практически ничего не известно. Чрезвычайно высокоактивен аторвастатин в дозе 80 мг. Безопасность этой дозы (и достигнутого с ее помощью выраженного снижения ХС ЛПНП) продемонстрирована в крупных испытаниях (т. е. на тщательно подобранных пациентах). Однако эта доза относительно редка в обычной повседневной практике профилактического применения гиполипидемической терапии, и неизвестно, насколько широко она может быть использована у реальных больных.
Другой напрашивающийся путь – внедрение новых статинов с более высокой гиполипидемической активностью. Однако после неудачи с церивастатином, специфическая активность которого во много раз превосходила таковую имевшихся к моменту его появления других статинов (поэтому он применялся в дозах, во много раз меньших), возникла определенная настороженность в отношении новых активных препаратов, в частности розувастатина. Эта неудача породила проблему безопасности статинов, пришедшую на смену оказавшейся искусственной проблеме безопасности существенного снижения уровня холестерина в крови. Поэтому рекомендовать широкое использование нового статина (в условиях наличия уже многих хорошо зарекомендовавших себя лекарств этого класса) можно только после доказательства отсутствия повышенного риска осложнений.
Третий путь – комбинированная терапия – применение двух или более препаратов с разным механизмом действия. Здесь можно вспомнить, что именно комбинация гиполипидемических лекарств – ловастатина и никотиновой кислоты – позволила в испытании FATS впервые продемонстрировать возможность регресса атеросклеротических стенозов коронарных артерий и получить первые данные о благоприятном клиническом эффекте снижения ХС ЛПНП при КБС [3]. К настоящему времени сочетанная терапия используется преимущественно в двух случаях: при комбинированных гиперлипидемиях, когда для усиления влияния на триглицериды и холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) к статину добавляется (с осторожностью!) фибрат или реже никотиновая кислота, и при тяжелых наследственных гиперхолестеринемиях, когда оправданны любые сочетания для достижения большего гипохолестеринемического действия.
В качестве второго гиполипидемического средства довольно давно предлагались секвестранты желчных кислот. Они препятствуют всасыванию в тонком кишечнике желчных кислот, что прерывает их энтеропеченочную рециркуляцию. В результате увеличивается требующий холестерина синтез новых желчных кислот, стимулируется экспрессия рецепторов к ЛПНП. Препараты секвестрантов желчных кислот (холестирамин, колестипол, колесевелам) сами по себе обладают умеренной гипохолестеринемической активностью. Их действие изучалось в крупных рандомизированных испытаниях, в некоторых исследованиях они добавлялись к основному изучаемому препарату, если его применение не позволяло достигнуть целевого для э...
!-->
