Фарматека №12 / 2021
Факторы риска лекарственно-индуцированных заболеваний. Часть 2. Коморбидные заболевания и вредные привычки
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия
Коморбидные заболевания повышают вероятность развития лекарственно-индуцированных заболеваний (ЛИЗ), изменяя фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств (ЛС). Для безопасного применения ЛС необходимо учитывать особенности каждого препарата. Так, при заболеваниях со снижением функции почек широко используемые препараты –
такие, например, как некоторые β-адреноблокаторы, диуретики, инсулин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ацетилсалициловая кислота, варфарин, клопидогрел, могут вызывать нежелательные реакции (НР). Помимо этого заболевания почек изменяют всасывание, распределение и клиренс ЛС. Существуют препараты с печеночным метаболизмом, который нарушается вследствие заболевания почек. Печеночная недостаточность не только приводит к снижению клиренса и элиминации ЛС, но и нарушает связывание ЛС с белками плазмы крови, изменяя процессы распределения и выведения, активность различных ферментов цитохрома Р-450. Другое распространенное коморбидное состояние – это ожирение. Безусловно, многие вопросы еще требуют дальнейшего изучения, но уже известно, что ожирение влияет на многие физиологические процессы, изменяя гемодинамику, сердечный выброс, проницаемость стенки кишечника, функцию печени и почек, что требует персонализированного подбора дозировки с учетом факторов риска развития НР. Несмотря на то что существуют данные о первоначально повышенном уровне скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с ожирением, почечный клиренс ЛС при этом не увеличивается. В связи с увеличением метаболических потребностей развивается компенсаторная гиперфильтрация. В долгосрочной перспективе из-за постоянно повышенного внутриклубочкового давления произойдет повреждение почек, снижение СКФ, что приведет к хронической болезни почек. Существуют также другие модифицируемые факторы риска развития ЛИЗ, которые включают вредные привычки: курение, злоупотребление алкоголем, применение психоактивных веществ, наркотиков. Компоненты табачного дыма могут ускорять метаболизм многих ЛС, что приводит к снижению концентраций препаратов в крови и снижению их эффективности. Помимо развития соматической и психической патологии прием алкоголя, наркотических препаратов ассоциирован с развитием ЛИЗ. Крайне необходимо информировать пациента о возможных последствиях вредных привычек, а также повышать приверженность ведению здорового образа жизни.
Введение
К одним из самых значимых факторов риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний (ЛИЗ) относят наличие у пациента коморбидных заболеваний и вредных привычек [1].
Коморбидные заболевания
Некоторые заболевания, имеющиеся у пациента, могут в значительной степени изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств (ЛС) [1]. Прежде всего это заболевания почек и печени с нарушением их функций, сердечная недостаточность (СН), особенно тяжелая (III–IV функциональные классы – ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца NYHA – The New York Heart Association,), ожирение [1].
Нарушение функции почек. Хрони-ческая болезнь почек (ХБП) – это повреждение почек (наличие ≥1 маркера повреждения почек, например альбуминурия/протеинурия, гематурия, цилиндрурия, лейкоцитурия, изменение электролитного состава мочи и ее удельного веса, трансплантация почки в анамнезе и т.д.) или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2, существующее у пациента >3 месяцев, независимо от нозологии нефропатии [2]. В мире снижение СКФ отмечается не менее чем у 10% населения, в США распространенность ХБП составляет ~15%, в Российской Федерации снижение СКФ зарегистрировано у 16% пациентов, при этом распространенность данной патологии повышается до 26% в случае наличия у пациента сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3].
Изменение функции почек влияет на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, что в свою очередь обусловливает повышение рисков фармакотерапии, т.к. почки являются одним из двух (второй – печень) основных органов, ответственных за выведение ЛС и их метаболитов из организма [1]. Однако число ЛС, которые выводятся из организма в неизмененном виде, невелико. Большинство ЛС являются высоколипофильными соединениями и не могут быть эффективно удалены из системного кровотока исключительно за счет почечной экскреции. Поэтому для их выведения необходим процесс биотрансформации с образованием полярных метаболитов, которые выводятся из организма с мочой через почки.
Нарушение функции почек не только изменяет (обычно снижает) экскрецию ЛС в неизмененном виде и/или его метаболитов, но и способствует изменениям в распределении, транспорте и биотрансформации ЛС, кроме того, влияет и на их фармакодинамику [4]. У пациентов с нарушением функции почек из-за снижения клубочковой фильтрации и/или канальцевой секреции снижается выведение гидрофильных препаратов, которые в основном выводятся в неизмененном виде через почки [5]. Поэтому у пациентов с заболеваниями почек риск развития ЛИЗ выше, чем у лиц с нормальной функцией почек [6, 7]. Риск развития нежелательных реакций (НР) в случае снижения функций почек повышается в случае приема таких препаратов, как, например, некоторые β-адреноблокаторы, диуретики, инсулин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетилсалициловая кислота, варфарин и клопидогрел [7]. Заболевания почек также могут влиять на риск развития ЛИЗ, изменяя всасывание, распределение и клиренс ЛС. Влияние заболеваний почек на всасывание ЛС может быть результатом изменения рН желудка, что может приводить к изменению биодоступности некоторых ЛС. Примерами препаратов с повышенной биодоступностью у пациентов с ХБП являются ингибиторы протеазы, иммунодепрессанты и эритромицин [5, 8, 9].
Протеинурия, которая является частым и патогномоничным симптомом при заболевании почек, обусловливает снижение концентрации сывороточного альбумина, что может способствовать увеличению свободной фракции ЛС, имеющих высокое сродство к белкам плазмы крови, потенциально приводя к усилению терапевтического эффекта и риска развития НР [10]. На метаболизм ЛС в печени также могут влиять существенное повышение концентрации паратиреоидных гормонов в сыворотке крови, которое имеет место у пациентов с ХБП, изменение экспрессии ферментов, участвующих в метаболизме фаз I и II. Примеры препаратов с печеночным метаболизмом, который нарушается вследствие заболевания почек, включают мидазолам, морфин и зидовудин [5].
Примером препаратов, клиренс которых изменяется при заболевании почек, может служить эноксапарин – антикоагулянт, широко применяемый в клинической практике для профилактики тромбоэмболических осложнений. В нескольких исследованиях эноксапарина на пациентах с различной степенью почечной недостаточности [11–13] показано, что его клиренс снижается пропорционально тяжести нарушения функции почек [11]. В результате пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) рекомендуется снижение дозы эноксапарина. Кроме того, накопление в организме продуктов метаболизма мочевой кислоты у пациентов с хронической почечной недостаточностью может способствовать развитию нарушений свертывающей системы крови и увеличивать риски кровотечений, которые на фоне введения антикоагулянтов, например, во время процедуры гемодиализа повышаются еще в большей степени [12], этот факт был подтвержден результатами клинических исследований [13].
Нарушение функций печени. Нару-...
