Фармацевтическая формулировка и исследования матричных таблеток парацетамола замедленного действия и их потенциальное жаропонижающее действие у детей

Актуальность. Парацетамол широко применяется в педиатрии не только в амбулаторной, но и в стационарной практике в качестве жаропонижающего средства. Передозировка лекарственных форм парацетамола с модифицированным высвобождением создает проблемы при подборе дозы антидота, что связано с трудностями определения введенной токсической дозы. В связи с этим, изучение различных матричных носителей с целью точного дозирования парацетамола, контроля скорости и степени его высвобождения является актуальной проблемой.
Цель исследования. Сформулировать 4 различных типа матричных таблеток парацетамола, полученных с помощью 4 полимеров, и изучить и их влияние на замедленное высвобождение активного ингредиента, а также оценить потенциальные достоинства и недостатки.
Материал и методы. Проведена оценка поведения лекарственного средства с использованием теста «Растворение» с моделированием содержимого желудка.
Результаты. Изучено 4 различных типа матричных таблеток парацетамола. Два из четырех составов – карбопол и альгинат натрия показали более высокий уровень высвобождения в сравнении с референсной традиционной таблеткой парацетамола. К сожалению, не удалось достичь модели, близкой к кинетике нулевого порядка, и полученный выброс оказался ниже, чем предполагалось первоначально, в случае системы доставки альгината натрия, высвобождение лекарственного средства достигло максимума 50%.
Заключение. Установлено, что препараты парацетамола на основе карбопола 974P NF и альгината натрия были бы полезны для повышения эффективности дозы путем достижения медленного расширенного высвобождения (путем прохождения желудка без деградации и начала надлежащего высвобождения в кишечнике), минимизируя риск побочных эффектов, что в результате может улучшить переносимость лекарственного средства и общее состояние у пациента.

Лихорадка – патологический процесс повышения температуры тела за счет изменения в терморегуляции организма под воздействием экзогенных пирогенов. Лихорадка является самым часто встречающимся симптомом заболеваний, за которым стоит до 65% амбулаторных обращений в педиатрию [1], она играет защитную роль, повышая выработку специфических антител, увеличивая синтез интерферона, интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α, повышая бактерицидность полинуклеаров и количество лейкоцитов, тем самым стимулируя иммунный ответ организма [2]. Однако снижение цифр фебрильной лихорадки в педиатрии и неонатологии необходимо, поскольку уменьшает потерю жидкости организмом ребенка и развитие эксикоза, снижает вероятность развития фебрильных судорог, улучшает общее состояние ребенка за счет обезболивающего эффекта.

Среди жаропонижающих средств одним из наиболее широко применяемых является парацетамол (ацетаминофен) – неселективный ингибитор циклооксигеназы 1 и 2, относящийся к группе ненаркотических анальгетиков. Его жаропонижающий эффект также обусловлен действием на центры терморегуляции и боли в центральной нервной системе. Парацетамол широко применяется в педиатрии и неонатологии не только в амбулаторной, но и в стационарной практике в качестве жаропонижающего и обезболивающего средства как внутривенно, так и перорально. В последние годы появились сообщения о возможности использования парацетамола для закрытия артериального протока у новорожденных как альтернативы ибупрофену [3]. Особенности фармакокинетики парацетамола у новорожденных обусловлены тем, что выявлена прямо пропорциональная зависимость между его клиренсом, метаболизмом и весом и гестационным возрастом новорожденного [4]. В неонатологии и педиатрии применяют внутривенные, ректальные и пероральные формы введения парацетамола. Среди пероральных форм чаще используют формы с немедленным типом высвобождения лекарственного вещества. Однако недостаточный или короткий жаропонижающий эффект форм с немедленным высвобождением при высокой лихорадке приводит к укорочению интервала между приемами препарата, передозировке, накоплению токсичных метаболитов и как следствие – к тяжелым токсическим поражениям печени, которые при лечении парацетамолом являются одним из самых опасных нежелательных явлений. При этом лекарственные формы с модифицированным высвобождением используются редко в связи с рекомендацией Комитета по оценке рисков в сфере фармаконадзора (PRAC) Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) изъять с рынка препараты парацетамола с модифицированным и пролонгированным высвобождением из-за сложностей подбора антидота при отравлении. Все эти аспекты заставляют ученых искать новые походы к созданию модифицированных лекарственных форм с высоким уровнем эффективности, безопасности и минимальным риском передозировки.

В качестве носителя парацетамола для этого исследования были выбраны 4 полимера: метилцеллюлоза, карбопол 974 NF, альгинат натрия, этилцеллюлоза, а также эксципиенты: стеарат (используется для приготовления таблеток и капсул из-за его антиадгезионных свойств) [5], тальк (используется как глидант или лубрикант), гидроортофосфат кальция (широко используемый наполнитель при производстве таблеток) [6], лудипресс (увеличивает прочность таблеток) [7]. Для изучаемых лекарственных форм с модифицированным высвобождением проведена оценка поведения лекарственного средства с использованием теста «Растворение» с моделированием содержимого желудка. Данный тест часто является единственным дискриминирующим методом in vivo для лекарственных форм с модифицированным высвобождением.

Цель исследования – сформулировать и изучить 4 различных типа матричных таблеток парацетамола, полученных с помощью 4 полимеров, и их влияние на замедленное высвобождение активного ингредиента, а также оценить потенциальные достоинства и недостатки.

Материал и методы исследования

Таблетки для эксперимента получены методом прямого прессования на ручном прессе (15 кН) из гомогенизированной смеси активного ингредиента, специфических полимеров для каждой партии и фармацевтических эксципиентов. Все ингредиенты были взвешены с помощью сверхточных электронных весов. Парацетамол смешивали с нужным полимером и гомогенизировали в ступке. К порошкообразной смеси добавляли тальк, стеарат магния и лудипресс, а затем снова гомогенизировали, далее шел сам процесс прессования. Этим методом б...

Дятлов Н.А.