Фармацевтическая формулировка и исследования матричных таблеток парацетамола замедленного действия и их потенциальное жаропонижающее действие у детей

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.10.112-117

31.10.2018
49

Дебреценский университет, Дебрецен, Венгрия

Актуальность. Парацетамол широко применяется в педиатрии не только в амбулаторной, но и в стационарной практике в качестве жаропонижающего средства. Передозировка лекарственных форм парацетамола с модифицированным высвобождением создает проблемы при подборе дозы антидота, что связано с трудностями определения введенной токсической дозы. В связи с этим, изучение различных матричных носителей с целью точного дозирования парацетамола, контроля скорости и степени его высвобождения является актуальной проблемой.
Цель исследования. Сформулировать 4 различных типа матричных таблеток парацетамола, полученных с помощью 4 полимеров, и изучить и их влияние на замедленное высвобождение активного ингредиента, а также оценить потенциальные достоинства и недостатки.
Материал и методы. Проведена оценка поведения лекарственного средства с использованием теста «Растворение» с моделированием содержимого желудка.
Результаты. Изучено 4 различных типа матричных таблеток парацетамола. Два из четырех составов – карбопол и альгинат натрия показали более высокий уровень высвобождения в сравнении с референсной традиционной таблеткой парацетамола. К сожалению, не удалось достичь модели, близкой к кинетике нулевого порядка, и полученный выброс оказался ниже, чем предполагалось первоначально, в случае системы доставки альгината натрия, высвобождение лекарственного средства достигло максимума 50%.
Заключение. Установлено, что препараты парацетамола на основе карбопола 974P NF и альгината натрия были бы полезны для повышения эффективности дозы путем достижения медленного расширенного высвобождения (путем прохождения желудка без деградации и начала надлежащего высвобождения в кишечнике), минимизируя риск побочных эффектов, что в результате может улучшить переносимость лекарственного средства и общее состояние у пациента.

Лихорадка – патологический процесс повышения температуры тела за счет изменения в терморегуляции организма под воздействием экзогенных пирогенов. Лихорадка является самым часто встречающимся симптомом заболеваний, за которым стоит до 65% амбулаторных обращений в педиатрию [1], она играет защитную роль, повышая выработку специфических антител, увеличивая синтез интерферона, интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α, повышая бактерицидность полинуклеаров и количество лейкоцитов, тем самым стимулируя иммунный ответ организма [2]. Однако снижение цифр фебрильной лихорадки в педиатрии и неонатологии необходимо, поскольку уменьшает потерю жидкости организмом ребенка и развитие эксикоза, снижает вероятность развития фебрильных судорог, улучшает общее состояние ребенка за счет обезболивающего эффекта.

Среди жаропонижающих средств одним из наиболее широко применяемых является парацетамол (ацетаминофен) – неселективный ингибитор циклооксигеназы 1 и 2, относящийся к группе ненаркотических анальгетиков. Его жаропонижающий эффект также обусловлен действием на центры терморегуляции и боли в центральной нервной системе. Парацетамол широко применяется в педиатрии и неонатологии не только в амбулаторной, но и в стационарной практике в качестве жаропонижающего и обезболивающего средства как внутривенно, так и перорально. В последние годы появились сообщения о возможности использования парацетамола для закрытия артериального протока у новорожденных как альтернативы ибупрофену [3]. Особенности фармакокинетики парацетамола у новорожденных обусловлены тем, что выявлена прямо пропорциональная зависимость между его клиренсом, метаболизмом и весом и гестационным возрастом новорожденного [4]. В неонатологии и педиатрии применяют внутривенные, ректальные и пероральные формы введения парацетамола. Среди пероральных форм чаще используют формы с немедленным типом высвобождения лекарственного вещества. Однако недостаточный или короткий жаропонижающий эффект форм с немедленным высвобождением при высокой лихорадке приводит к укорочению интервала между приемами препарата, передозировке, накоплению токсичных метаболитов и как следствие – к тяжелым токсическим поражениям печени, которые при лечении парацетамолом являются одним из самых опасных нежелательных явлений. При этом лекарственные формы с модифицированным высвобождением используются редко в связи с рекомендацией Комитета по оценке рисков в сфере фармаконадзора (PRAC) Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) изъять с рынка препараты парацетамола с модифицированным и пролонгированным высвобождением из-за сложностей подбора антидота при отравлении. Все эти аспекты заставляют ученых искать новые походы к созданию модифицированных лекарственных форм с высоким уровнем эффективности, безопасности и минимальным риском передозировки.

В качестве носителя парацетамола для этого исследования были выбраны 4 полимера: метилцеллюлоза, карбопол 974 NF, альгинат натрия, этилцеллюлоза, а также эксципиенты: стеарат (используется для приготовления таблеток и капсул из-за его антиадгезионных свойств) [5], тальк (используется как глидант или лубрикант), гидроортофосфат кальция (широко используемый наполнитель при производстве таблеток) [6], лудипресс (увеличивает прочность таблеток) [7]. Для изучаемых лекарственных форм с модифицированным высвобождением проведена оценка поведения лекарственного средства с использованием теста «Растворение» с моделированием содержимого желудка. Данный тест часто является единственным дискриминирующим методом in vivo для лекарственных форм с модифицированным высвобождением.

Цель исследования – сформулировать и изучить 4 различных типа матричных таблеток парацетамола, полученных с помощью 4 полимеров, и их влияние на замедленное высвобождение активного ингредиента, а также оценить потенциальные достоинства и недостатки.

Материал и методы исследования

Таблетки для эксперимента получены методом прямого прессования на ручном прессе (15 кН) из гомогенизированной смеси активного ингредиента, специфических полимеров для каждой партии и фармацевтических эксципиентов. Все ингредиенты были взвешены с помощью сверхточных электронных весов. Парацетамол смешивали с нужным полимером и гомогенизировали в ступке. К порошкообразной смеси добавляли тальк, стеарат магния и лудипресс, а затем снова гомогенизировали, далее шел сам процесс прессования. Этим методом б...

Список литературы

1. Walsh A., Edwards H., Fraser J. Over-the-counter medication use for childhood fever: a cross-sectional study of Australian parents. J. Paediatr. Child Health. 2007; 43(9): 601-6.

2. Engström L., Ruud J., Eskilsson A., Larsson A., Mackerlova L., Kugelberg U. et al. Lipopolysaccharide-induced fever depends on prostaglandin E2 production specifically in brain endothelial cells. Endocrinology. 2012; 153(10): 4849-61.

3. Bardanzellu F., Neroni P., Dessì A., Fanos V. Paracetamol in patent ductus arteriosus treatment: efficacious and safe? Biomed. Res. Int. 2017; 2017: 1438038.

4. Cook S.F., Stockmann C., Samiee-Zafarghandy S., King A.D., Deutsch N., Williams E.F. et al. Neonatal maturation of paracetamol (acetaminophen) glucuronidation, sulfation, and oxidation based on a parent-metabolite population pharmacokinetic model. Clin. Pharmacokinet. 2016;55(11): 1395-411.

5. Thomas G., Ouabbas Y., Grosseau P., Baron M., Chamayou A., Galet L. Modeling the main interaction forces between powder particles. Application to silica gel-magnesium stearate mixtures. Appl. Surf. Sci. 2009; 255(17): 7500-7.

6. Schmidt P.C., Herzog R. Calcium phosphates in pharmaceutical tableting. 1. Physico-pharmaceutical properties. Pharm. World Sci. 1993; 15(3): 105-15.

7. Heinz R., Wolf H., Schuchmann H., End L., Kolter K. Formulation and development of tablets based on Ludipress and scale-up from laboratory to production scale. Drug Dev. Ind. Pharm. 2000; 26(5): 513-21.

8. Sullivan J.E., Farrar H.C. Clinical report-fever and antipyretic use in children. March 01, 2011; Pediatrics. 2011; 127(3): 580-7.

9. Graham G.G., Davies M.J., Day R.O., Mohamudally A., Scott K.F. The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings. Inflammopharmacology. 2013; 21(3): 201-32.

10. Borne R.F. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In: Foye W.O., Lemke T.L., Williams D.A., eds. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Williams & Wilkins; 1995: 544-5.

11. Brayfield A., ed. Martindale: The Complete Drug Reference. London, UK: Pharmaceutical Press; 2014.

12. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Page Last Updated: January 16, 2014. Acetaminophen Information.

13. Ratner B.D., Kwok C. Characterization of delivery system, surface analysis and controlled release system. In: Encyclopaedia of controlled drug delivery. vol. 1. John Wiley & Sons, USA; 1999: 349-62.

14. Wani M.S. et al. Controlled release system - a review. Pharmaceutical Reviews. 2008; 6(1): 41-6.

15. Samir J. Shah, Paresh B. Shah, Mukesh S. Patel, Mukesh R. Patel. A review on extended release drug delivery system and multiparticulate system. World J. Pharm. Res. 2015; 4(8): 724-47.

16. Mathew G., Lincy J. Matrix tablets: an effective way for oral controlled release drug delivery. Iran. J. Pharm. Sci. 2012; 8(3): 165-170 17.

17. https://xreferat.com/55/192-1-tabletki-prolongirovannogo-deiystviya-promyshlennogo-proizvodstva.html

Поступила 22.03.2018

Принята в печать 20.04.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Дятлов Никита Алексеевич, кафедра фармакологической технологии Дебреценского университета.
Адрес: Debrecen, Egyetem tér 1, 4032 Венгрия. E-mail: nikidyatlov@gmail.com

Для цитирования: Дятлов Н.А. Фармацевтическая формулировка и исследования матричных таблеток парацетамола замедленного действия и их потенциальное жаропонижающее действие у детей. Акушерство и гинекология. 2018; 10: 112-7.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.10.112-117

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь