Фармако­генетический подход к ведению женщин с непрогнозируемым «бедным» ответом на овариальную стимуляцию в программе экстракорпорального оплодотворения

Женщины с «бедным» ответом на овариальную стимуляцию (ОС) представляют значительную часть пациенток в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (9–24%). В соответствии с классификацией POSEIDON пациентки с «бедным» ответом на ОС стратифицируются на 4 группы с учетом возраста, количества антральных фолликулов и уровня антимюллерова гормона (АМГ). Особое внимание уделяется пациенткам с неожиданным «бедным» ответом на гонадотропную стимуляцию при нормальных параметрах овариального резерва (1-я группа POSEIDON), который связывают со снижением чувствительности яичников к препаратам гонадотропинов, обусловленной индивидуальной генетической вариабельностью. В обзоре рассматривается вклад однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов гонадотропинов, стероидных гормонов и их рецепторов, АМГ, ароматазы Р450 и дифференцированного фактора роста (GDF9) в генез развития непрогнозируемого «бедного» и субоптимального ответа на ОС. Обсуждается целесообразность фармакогенетического подхода к ОС у данной группы пациенток для выбора оптимальных препаратов гонадотропинов и их дозы для увеличения эффективности программы ЭКО.
Заключение: Априорное понимание индивидуальной генетической вариабельности в популяции пациенток с непрогнозируемым «бедным» овариальным ответом и сохраненными параметрами овариального резерва, наряду с известными клинико-лабораторными маркерами, поможет в разработке персонифицированных протоколов ОС в программе ЭКО.

Женщины со сниженным овариальным резервом и «бедным» ответом на овариальную стимуляцию (ОС) – распространенная (9–24%) сложная категория пациенток в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), характеризующаяся высокой частотой отмены циклов и низкой частотой наступления беременности [1]. Согласно классификации POSEIDON (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number), принятой в 2016 г., неоднородная когорта пациенток с «бедным» ответом на ОС стратифицируется на 4 группы в соответствии с возрастом, уровнем антимюллерова гормона (АМГ), количеством антральных фолликулов (КАФ) и исходом предыдущей ОС (рисунок) [2].

В настоящее время особый интерес вызывают пациентки в возрасте до 35 лет с нормальными параметрами овариального резерва (АМГ≥1,2 нг/мл, КАФ≥5) и непрогнозируемым «бедным» ответом на ОС (1-я группа POSEIDON), распространенность которого составляет 10–15% общего числа пациенток с нормальным овариальным резервом. Данная группа женщин демонстрирует лучший прогноз частоты наступления беременности по сравнению с пациентками старшего репродуктивного возраста и прогнозируемым «бедным» ответом на ОС [3, 4]. Необходимо детальное изучение патогенеза развития данного состояния для дальнейшей разработки алгоритма диагностики непрогнозируемого «бедного» ответа на ОС, а также персонифицированного подхода к ведению таких женщин, целью которого является увеличение количества полученных ооцитов в программе ЭКО [5].

Прогнозирование овариального ответа на гонадотропную стимуляцию является первостепенным этапом, определяющим успешность проведения программы ЭКО [6]. Несомненно, старший репродуктивный возраст женщины ассоциирован со снижением КАФ, меньшим количеством и худшим качеством ооцитов и эмбрионов, а также с низкой частотой наступления беременности [5]. По данным Li Y. et al. (2019), показатель кумулятивной частоты живорождения снижается в зависимости от возраста пациенток и их принадлежности к группам POSEIDON: 56,0, 30,1, 14,7 и 6,6% (POSEIDON 1, 2, 3 и 4 соответственно) [7]. В ретроспективном когортном исследовании Paffoni A. et al. (2022) также показано снижение частоты наступления беременности у женщин с неожиданным «бедным» ответом на ОС в зависимости от их принадлежности к возрастной группе: частота наступления беременности у женщин в возрасте <35 лет – 54% (p=0,036), 36–39 лет – 43% (p=0,048), 40–45 лет – 13% (p=0,72) [8].

К достоверным предикторам овариального ответа на стимуляцию, кроме возраста, также относят уровень АМГ, КАФ, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и индекс массы тела (ИМТ) женщины [9]. Однако эти маркеры не являются прогностически значимыми для пациенток с неожиданным «бедным» ответом на ОС при проведении программы ЭКО, что требует продолжения поиска значимых маркеров «бедного» ответа на ОС для 1-й группы POSEIDON.

Причины развития непрогнозируемого «бедного» ответа на ОС до конца не ясны. Обсуждаются вероятные механизмы, задействованные в развитии непрогнозируемого субоптимального и «бедного» ответа на гонадотропную стимуляцию: влияние митохондриальной дисфункции и оксидативного стресса, действие вредных факторов окружающей среды, асинхронный рост фолликулов в цикле стимуляции яичников, назначение субоптимальных доз гонадотропинов, возникновение технических сложностей, ассоциированных с введением триггера овуляции и/или проведением трансвагинальной пункции яичников (ТВП) [5, 10]. Однако последние достижения в области репродуктивной медицины привели к созданию фармакогенетического подхода к ОС в программах ЭКО, основываясь на изучении генетических особенностей каждой пациентки. Предполагается, что генетическая вариабельность является ключевым фактором, прогнозирующим неожиданный «бедный» ответ на ОС [2, 5, 11]. Существуют данные о целесообразности проведения генетического скрининга у пациенток группы POSEIDON 1, поскольку он может предоставить персонифицированную информацию о состоянии репродуктивной системы женщины. Был выявлен ряд генетических полиморфизмов гонадотропинов, стероидных гормонов и их рецепторов, АМГ, ароматазы Р450 и дифференцированного фактора роста (GDF9), способствующих нарушению чувствительности яичников к гонадотропной стимуляции [12]. Обсуждается целесообразность дальнейших исследований для наилучшего понимания вклада генетических полиморфизмов в генез развития «бедного» и субоптимального ответа на ОС, а также разработки для фармакогенетического подхода к ОС у данной группы пациенток.

Целью фармакогенетического подхода является установление взаимосвязи между генетическими особенностями конкретной пациентки и индивидуальной реакцией на лекарственные препараты в зависимости от фармакокинетики и фармакодинамики [13]. Известно, что около 90% генетических вариаций генома человека представлено точечными мутациями, называемыми однонуклеотидными полиморфизмами (single nucleotide polymorphism, SNP). Благодаря развитию секвенирования и возможности сравнения различных генетических последовательностей были открыты более 10 миллионов SNP. Однонуклеотидные полиморфизмы встречаются в кодирующих (экзоны) и некодирующих (интроны) о...

35>

Перминова С.Г., Белова И.С., Донников А.Е.