Фармакогенетика клопидогрела и ее клиническое значение

Обзор посвящен фармакогенетике клопидогрела и ее значению для клиники. Рассмотрены механизм действия клопидогрела, основные исследования, в которых доказана его клиническая эффективность. Приведены результаты основных крупных исследований, включая собственные результаты авторов, продемонстрировавших зависимость клинической эффективность клопидогрела от носительства полиморфизмов гена CYP2C19, ответственного за метаболизм препарата в печени. Рассмотрены вопросы взаимодействия клопидогрела с ингибиторами протонного насоса и другими препаратами, а также пути преодоления резистентности к клопидогрелу. В сравнении с клопидогрелом охарактеризована клиническая эффективность других ингибиторов рецепторов тромбоцитов P2Y12 у больных ишемической болезнью сердца.

Ингибиторы рецепторов тромбоцитов P2Y12 являются неотъемлемой частью антитромботической терапии больных с острыми коронарными синдромами (ОКС) вне зависимости от выбранной тактики лечения и наряду с ацетилсалициловой кислотой (АСК) входят в состав двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии.

История ингибиторов рецепторов тромбоцитов P2Y12 началась с производных тиенопиридинов и к настоящему времени они представлены тремя поколениями. Тиклопидин — представитель первого поколения тиенопиридинов — ушел в историю, так как практически полностью был вытеснен тиенопиридином второго поколения клопидогрелом. Клопидогрел создавался как препарат, не имеющий негативных свойств тиклопидина, заключавшихся в способности вызывать лейкопению. К моменту появления клопидогрела АСК входила в рекомендации по лечению больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (ИМ). Появление нового антиагреганта с механизмом действия, принципиально отличающимся от такового у АСК, способствовало оценке его эффективности одновременно с АСК у больных наиболее тяжелой категории — пациентов с ОКС. Результаты исследования CURE, опубликованные в 2001 г., доказавшие несомненные преимущества клопидогрела у больных с нестабильной стенокардией (НС) и мелкоочаговым ИМ, были столь убедительны, что с 2002 г. двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия становится стандартом лечения больных с ОКС без подъема сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ). В дальнейшем двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия утверждается и при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ) как у больных с ОКС, так и при плановых процедурах. Вскоре появляются данные о том, что добавление клопидогрела к АСК и тромболитику повышает проходимость инфаркт-связанной артерии [1] и улучшает исходы у больных с ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ [2]. После этого клопидогрел входит и в рекомендации по лечению больных с ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ. За период с 1996 г. клопидогрел в кардиологии был изучен в 9 исследованиях, включивших более 132 000 пациентов.

С момента появления клопидогрела механизм его действия связывали с селективной блокадой агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, что обусловлено необратимой модификацией рецептора тромбоцита P2Y12, взаимодействуя с которым, аденозиндифосфат способен активировать тромбоциты. Блокада рецепторов тромбоцитов P2Y12 с помощью клопидогрела уменьшает стимуляцию аденилатциклазного механизма аденозиндифосфатом и в результате функция тромбоцитов подавляется. Известно, что устойчивая модификация рецептора P2Y12 зависит от длительности приема и дозы клопидогрела. Максимальное подавляющее действие клопидогрела на тромбоциты после приема больным нагрузочной дозы 400 мг развивается через 2 ч.

Потребность в нагрузочной дозе и относительно медленное начало антитромбоцитарного эффекта обусловлены тем, что клопидогрел является пролекарством. Это значит, что функцию тромбоцитов подавляет активный метаболит, который образуется в печени из пролекарства. Для образования метаболита требуется время; кроме того, данным обстоятельством объясняется отсутствие эффекта препарата in vitro.

Клопидогрел, как и другие тиенопиридины, необратимо модифицирует рецепторы P2Y12, а поскольку тромбоцит не имеет ядра и в нем не происходит ресинтез белка, то функция тромбоцитов, подвергнутых действию клопидогрела, будет подавлена на протяжении всего периода их жизни (в среднем 7 дней).

Поиск оптимального лабораторного теста, свидетельствующего о подавлении функции тромбоцитов, и изучение взаимосвязи между степенью ингибирования тромбоцитов и клиническим эффектом клопидогрела показали, что пациенты по-разному «отвечают» на одну и ту же дозу клопидогрела. Иными словами, при анализе показателей агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, или других лабораторных тестов, отражающих функцию тромбоцитов, среди пациентов, получающих клопидогрел, оказалось, что примерно у 25—30% из них функция тромбоцитов подавляется значительно меньше, чем у остальных. Данный феномен получил название «вариабельность ответа на клопидогрел», а пациентов, у которых функция тромбоцитов подавлялась в меньшей степени в ответ на прием стандартной дозы клопидогрела, стали называть резистентными к клопидогрелу.

Причины резистентности разнообразны. Прежде всего, следует отметить возможность несоблюдения предписанной схемы лечения. Среди других возможных причин важными считают усиленное «потребление» тромбоцитов и их исходную высокую реактивность, наблюдаемые у больных сахарным диабетом и пациентов с ОКС, гиперкоагуляцию и повышение содержания в кровотоке агонистов тромбоцитов, не подвластных действию АСК и клопидогрела, среди которых следует упомянуть тромбин.

Поиск причин резистентности к клопидогрелу показал, что в значительной степени данный феномен может быть обусловлен генетическими особенностями пациентов, определяющими метаболизм клопидогрела в печени. Как уже упоминалось, клопидогрел является проле...

Е.П. Панченко, А.Л. Комаров