Фармакокинетика индапамида у пациентов с артериальной гипертензией

Аннотация. Одной из причин неэффективности терапии артериальной гипертензии (АГ) могут быть особенности фармакокинетики антигипертензивных лекарственных препаратов.
Цель – оценить фармакокинетику индапамида у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ.
Материал и методы. Выполнено клиническое, одномоментное, контролируемое открытое когортное исследование на базе ГБУ Рязанской области «Областной клинический кардиологический диспансер» (Рязань). В анализ были включены 174 пациента: 80 с контролируемой АГ, 94 с неконтролируемой АГ. Все участники регулярно принимали блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (лизиноприл или валсартан), амлодипин, индапамид в течение месяца. 106 пациентов получали индапамид в форме немедленного высвобождения (IR) 2,5 мг, 68 – в форме замедленного высвобождения (SR) 1,5 мг. Утром натощак перед и через 2 ч после применения лекарственных препаратов у всех больных брали образцы венозной крови для оценки равновесной концентрации индапамида (C0ч) и его концентрации через 2 ч после приема (C2ч) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией.
Результаты. По стадиям АГ и основным сопутствующим заболеваниям пациенты сравниваемых групп были сопоставимы. Частота назначения индапамида IR 2,5 мг и индапамида SR 1,5 мг в группах контролируемой и неконтролируемой АГ статистически значимо не различалась. C0ч и C2ч индапамида в группах также не имели статистически значимых различий. При этом как с неконтролируемой, так и контролируемой АГ были выявлены пациенты, у которых концентрация индапамида оказалась ниже уровня количественного определения (9,6 и 6,3% соответственно). При проведении корреляционного анализа была установлена обратно пропорциональная зависимость между С0ч изучаемого препарата и уровнем диастолического артериального давления.
Заключение. Изменение фармакокинетики индапамида не является основной причиной неэффективности терапии АГ. Тем не менее у 9,6% пациентов с неконтролируемой АГ в сыворотке крови индапамид не выявлялся и, как следствие, не оказывал необходимого терапевтического действия.

ВВЕДЕНИЕ

Индапамид – сульфонамидный диуретик. Воздействуя на нефрон, он ингибирует Na+/Cl- котранспортер, что приводит к снижению реабсорбции натрия [1, 2], повышению удержания воды в просвете канальцев и соответственно увеличению диуреза [3]. Дополнительным эффектом индапамида является расслабление гладкой мускулатуры сосудов [4]. Этот препарат имеет длительный период полувыведения (от 13,9 до 18 ч) [1, 4], что позволяет принимать его один раз в день. Его антигипертензивный эффект развивается к концу первой недели приема после достижения равновесной концентрации [5].

Индапамид выпускается в двух формах – немедленного (IR) и замедленного высвобождения (SR). Лекарственная форма SR разработана для снижения пиковой концентрации и повышения селективности фармакологической активности лекарственного средства, она значительно дольше всасывается и медленнее достигает пиковой концентрации по сравнению с таблетками немедленного высвобождения. Это позволяет уменьшить дозу действующего вещества до 1,5 мг без существенного снижения антигипертензивной активности [6].

Индапамид – один из основных препаратов для лечения артериальной гипертензии (АГ) [7, 8], продемонстрировавший высокую эффективность в профилактике поражения органов-мишеней и влиянии на прогноз [4, 9].

При лечении АГ, даже несмотря на применение тройной комбинированной антигипертензивной терапии, включающей тиазидный/тиазидоподобный диуретик, достичь целевых значений артериального давления (АД) удается не всегда. Причины недостижения целевых показателей АД в настоящее время активно изучаются [10]. Одной из них может быть изменение фармакокинетики лекарственных средств, когда у приверженных к лечению пациентов используемый антигипертензивный препарат не достигает в крови терапевтических концентраций вследствие замедления всасывания, ускорения биотрансформации и выведения. В доступной литературе не найдены исследования, которые демонстрировали бы анализ концентрации индапамида у пациентов с АГ.

Цель – оценить фармакокинетику индапамида у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

С марта 2022 г. по февраль 2023 г. на базе ГБУ Рязанской области «Областной клинический кардиологический диспансер» (Рязань) выполнялся набор пациентов, проходящих стационарное лечение, в контролируемое открытое когортное исследование. Проведение исследования одобрил локальный этический комитет ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России (протокол заседания № 11 от 04.03.2022).

Критерии включения:

• возраст старше 18 лет;
• подписанная форма информированного согласия на участие в исследовании;
• установленный диагноз АГ на основании клинических рекомендаций «Артериальная гипертензия у взрослых» (2020) [11];
• обязательное соблюдение пациентами рекомендаций по модификации образа жизни в соответствии с клиническими рекомендациями «Артериальная гипертензия у взрослых» (2020) [11];
• регулярный прием блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (лизиноприла или валсартана), амлодипина, индапамида в течение месяца, в стабильных дозировках;
• фертильные пациентки женского пола должны были использовать надлежащие методы контрацепции на протяжении всего периода исследования.

Критерий исключения – беременность.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводили антропометрию, оценку АД, частоты сердечных сокращений, общий и биохимический анализы крови, анализ мочи, эхокардиографию, суточное мониторирование АД (СМАД).

По результатам СМАД все участники были разделены на две группы:

• пациенты с контролируемой АГ, имевшие среднедневное систолическое АД (САД) < 135 мм рт. ст., среднедневное диастолическое АД (ДАД) < 85 мм рт. ст., среднее ночное САД < 120 мм рт. ст., среднее ночное ДАД < 80 мм рт. ст.;
• пациенты с неконтролируемой АГ, у которых был хотя бы один из следующих маркеров неудовлетворительного контроля АД: среднесуточное САД ≥ 135 мм рт. ст., среднесуточное ДАД ≥ 85 мм рт. ст., среднее ночное САД ≥ 120 мм рт. ст., среднее ночное ДАД ≥ 70 мм рт. ст.

Антигипертензивные препараты выдавал средний медицинский персонал, пациенты принимали их самостоя...

С.В. Селезнев, П.Ю. Мыльников, А.В. Щулькин, С.С. Якушин