Феномен гиперпрогрессирования опухолей на фоне применения блокаторов PD1: мифы или реальность?

Новый класс лекарственных препаратов – блокаторы PD1 и CTLA4 – все шире и с успехом применяются в реальной клинической практике. По мере этого накапливаются случаи неожиданно бурного роста опухолевой массы после начала иммунотерапии, что приводит к ухудшению общего состояния пациента. Ускорение роста опухоли не менее чем в 2 раза по сравнению с ранее наблюдавшейся скоростью называют гиперпрогрессированием. Не все специалисты признают наличие этого феномена, многие считают, что ускоренный рост опухоли представляет собой естественное течение опухолевого процесса. В данной статье описано два клинических случая, соответствующих критериям гиперпрогрессирования, а также представлен обзор литературы, включая описание других клинических случаев и потенциальных иммунных и молекулярно-генетических механизмов, которые могут лежать в основе этого явления.

Введение

Появление нового класса лекарственных препаратов – блокаторов PD1 и CTLA4 – открыло поистине новые горизонты в практике онкологов. В течение последних 5 лет нет, пожалуй, ни одного онкологического конгресса, съезда или конференции, на которых бы не обсуждали новые достижения и успехи, связанные с различными режимами применения блокаторов PD1 в комбинациях и в монотерапии, в расчетных дозах или в плоской дозе в первой или последующих линиях. Проблема первичной резистентности к иммунотерапии обсуждается так же широко, как и неоспоримые и яркие клинические успехи на фоне ее применения, а работ, посвященных поискам маркеров резистентности или чувствительности, становится все больше.

Тем не менее по мере внедрения иммуноонкологических лекарственных препаратов (блокаторов PD1 в первую очередь) в широкую клиническую практику у практикующих врачей накапливается опыт клинических ситуаций, который, на наш взгляд, незаслуженно обходят вниманием организаторы международных конференций.

Данные ситуации можно охарактеризовать как неожиданно бурный рост опухолевой массы после начала иммунотерапии, который приводит к ухудшению общего состояния больного и бесспорно является признаком истинного прогрессирования заболевания, но не псевдопрогрессированием, механизмы которого связаны с увеличением доли иммунной инфильтрации опухолевых узлов.

Это явление, которое в узком кругу специалистов получило название «гиперпрогрессирование», чрезвычайно непросто отличить от естественного течения заболевания, которое также может сопровождаться этапом бурного роста опухоли. Поэтому, по всей видимости, не все специалисты в области клинической онкологии готовы высказаться относительного того, действительно ли это явление существует.

В данном обзоре литературы мы проанализируем некоторые известные аргументы «за» и «против» существования такого явления.

Клинический случай 1

Пациентка А.М.Б. 42 лет, женщина. С детства имела множество пигментных пятен на теле (некоторые врожденные), на волосистой части головы – гигантский врожденный невус (занимает практически всю волосистую часть головы).

В 2016-го и мае 2018 г. по месту жительства проведено иссечение узловых образований волосистой части головы. Пациентка отметила продолженный рост образования, появление новых узловых образований волосистой части головы, а также увеличение лимфоузлов шеи слева.

В одной из клиник 10.07.2017 было выполнено хирургическое лечение в объеме иссечения меланомы кожи головы с пластикой дефекта местными тканями, шейная функциональная лимфодиссекция слева (I–V). Гистологическое исследование № 29774/2018 (пересмотр в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина): в готовом препарате три фрагмента лимфатического узла с метастазами веретено- и эпителиоидноклеточной меланомы без прорастания капсулы.

При дообследовании, по данным компьютерной томографии грудной полости от 29.06.2018, очагово-подобные уплотнения в S4 правого легкого и S9 левого легкого (0,5 и 0,2 см соответственно) расценены как метастазы. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) от 07.08.2018, в затылочной области на границе волосистой части визуализировался лимфатический узел размером 0,7×0,6 см с нечеткими, неровными контурами пониженной эхогенности. Выше, примерно на 2 см – конгломерат размером 1,7×0,9 см из двух узлов аналогичной структуры. В левой сосцевидной области – аналогичный узел размером 0,9×0,8 см. В мягких тканях волосистой части головы в затылочной области слева на фоне послеоперационной деформации и отека визуализировался узел 0,4 см с нечеткими контурами пониженной эхогенности. Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) на момент обращения был ниже верхней границы нормы (ВГН). По данным молекулярно-генетического исследования, мутаций в опухоли в генах BRAF, NRAS, CKIT не обнаружено.

На приеме в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина 09.08.2018 рекомендовано дообследование и терапия блокатором PD1 в монорежиме. Терапия была выбрана с учетом малой распространенности заболевания, отсутствия каких-либо симптомов, отсутствия активирующих мутаций в генах BRAF, CKIT, а также доступности лекарственного препарата в регионе проживания.

С 13.08.2018 по 24.09.2018 получила 4 введения ниволумаба 208 мг (3 мг/кг) внутривенно капельно с интервалом 2 недели. После первого же введения отметила рост узлов на шее слева. Эффект был расценен как псевдопрогрессирование, терапия продолжена. По данным ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная компьютерная томография), в режиме все тело с 18 ФДГ, от 26.08.2018 (перед 2-м введением) распространенность болезни с учетом уточнения была существенно больше, также отмечено поражение печени, яичников, лимфоузлов средостения, множественные очаги в легких, а также рост уровня ЛДГ выше 1,5 ВГН.

Терапия продолжена в прежнем режиме. После каждого последующего введения пациентка от...

И.В. Самойленко, Я.И. Жуликов, Л.В. Демидов