Феномен вспышки

01.02.2014
1089

Гормональная терапия является сегодня стандартом лечения больных диссеминированным раком предстательной железы (РПЖ). Вопросы применения гормональной терапии при локализованном и местно-распространенном РПЖ, включая целесообразность проведения указанного лечения перед хирургическими вмешательствами и при лучевой терапии, медицинский редактор «МВ» Александр Рылов обсудил с доцентом кафедры онкологии ФПДО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России (Москва) В.А. ЧЕРНЯЕВЫМ, кандидатом медицинских наук.

— Виталий Александрович, не могли бы вы рассказать о роли в организме мужских половых гормонов?

— Молекулы гормонов андрогенов физиологически необходимы клеткам предстательной железы (ПЖ) для роста, функционирования и пролиферации.

С другой стороны, тестостерон, который сам по себе не является туморогенным, представляет собой фактор, необходимый для роста и размножения опухолевых клеток ПЖ. Наибольшее количество андрогенов вырабатывается в организме мужчины в яичках. Однако биосинтез 5—10% этих гормонов происходит и в надпочечниках. Интенсивность секреции тестостерона находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. В гипоталамусе происходит выработка рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Он в свою очередь стимулирует секрецию ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней долей гипофиза. ЛГ усиливает выработку тестостерона в клетках Лейдига яичек. Поступая внутрь клеток ПЖ, тестостерон превращается в 5α-дигидротестостерон, который по активности в 10 раз превосходит его. Тестостерон, продолжающий вместе с другими андрогенами циркулировать в крови, по механизму отрицательной обратной связи тормозит секрецию ЛГРГ в гипоталамусе.

— А что происходит с клетками ПЖ, если они лишаются андрогенной стимуляции?

— Тогда они подвергается апоптозу. Любое лечение, в результате которого происходит подавление активности андрогенов, называется андроген-депривационной терапией (АДТ).

Еще в 1941 г. Huggins и Hodges описали влияние хирургической кастрации и применения эстрогенов на прогрессирование метастатического рака ПЖ (РПЖ). С тех пор АДТ является стандартом лечения распространенного рака предстательной железы. В последующие годы гормональную терапию (ГТ) стали применять на более ранних стадиях РПЖ, то есть еще без метастазов; при развитии рецидива болезни после первичного лечения и даже в качестве монотерапии или одного из звеньев мультимодального лечения.

— Виталий Александрович, предлагаю в рамках нашей дальнейшей беседы остановиться на наиболее дискутабельных вопросах гормонотерапии рака предстательной железы.

— Андрогенная депривация может достигаться двумя методами. Это, во-первых, угнетение секреции андрогенов яичками путем хирургической или медикаментозной кастрации, во-вторых, блокада связывания циркулирующих андрогенов с их рецепторами — антиандрогенная терапия.

— Какими методами в борьбе с РПЖ сегодня проводится снижение концентрации тестостерона?

— Я бы начал с метода, который в современной медицине применяется все реже. Это билатеральная орхидэктомия или же хирургическое удаление яичек. Указанная хирургическая манипуляция может проводиться даже под местной анестезией. При ее применении очень быстро, всего через 12 часов, достигается кастрационный уровень тестостерона. Однако данный метод является необратимым видом гормонотерапии, оказывающим крайне выраженный негативный психологический эффект на пациента.

— Какова альтернатива хирургической кастрации?

— Такие аналоги или агонисты ЛГРГ, как лейпрорелин, гозерелин, бусерелин, трипторелин, используются в терапии РПЖ уже более 15 лет и представляют наиболее распространенный вид гормонотерапии. Они являются синтетическими аналогами природного лютеинизирующего гормона ЛГРГ, обычно применяются в виде депо-форм с продолжительностью действия 1—6 месяцев. Изначально аналоги ЛГРГ стимулируют рецепторы гипофиза, что приводит к временному повышению концентраций ЛГ и ФСГ с так называемым феноменом вспышки — временным повышением уровня тестостерона. Активность различных агонистов ЛГРГ неодинакова.

В настоящее время принято считать, что достижение оптимальных результатов их применения возможно только при снижении уровня тестостерона менее 20 нг/дл. При использовании традиционных форм агонистов ЛГРГ концентрация тестостерона более 20 нг/дл выявляется в 18—38% случаев, тогда как при применении специальной биодеградирующей системы доставки Атригель и двойной дозы лейпрорелина в составе препарата Элигард превышение целевой концентрации тестостерона в 20 нг/дл наблюдается лишь среди 2% пациентов, а «феномен вспышки» возникает лишь у 1% пациентов.

— Как осуществляется антиандрогенная терапия или фармакологическая блокада связывания циркулирующих андрогенов с их рецепторами?

— Препараты антиандрогенной терапии подразделяются по химической структуре на стероидные антиандрогены, которые не должны назначаться в качестве монотерапии и к которым относятся, в частности, ципротерона ацетат, мегестрола ацетат; а также нестероидные антиандрогены. Это, например, нилутамид, флутамид, бикалутамид.

— Если я вас правильно понял, Виталий Александрович, то проведение ГТ перед хирургическим лечением должно способствовать уменьшению размеров опухоли?

— Это достаточно актуальная проблема в лечении РПЖ. По данным ряда авторов, неоадъювантная ГТ снижает частоту выявления опухолевых клеток по краю операционного разреза. Эти данные не нашли подтверждения в исследовании, проводимом на базе отделения урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина. В завершенных рандомизированных исследованиях и крупном мета-анализе андрогенная аблация перед радикальной простатэктомией не улучшала безрецидивную и общую выживаемость пациентов. Аналогично в нашей серии наблюдений неоадъювантная ГТ агонистами ЛГРГ не влияла на отдаленные результаты хирургического лечения РПЖ.

— В каких случаях больные получат преимущество при добавлении андроген-депривационной терапии (АДТ) к лучевому лечению?

— В первую очередь это пациенты с низкодифференцированными опухолями, а значит, и высоким риском развития рецидива заболевания, в том числе с высоким уровнем ПСА до начала лечения. Напомню, что ключевым показателем, по которому мы судим об активности опухолевого процесса при раке предстательной железы, является уровень в плазме крови простатического специфического антигена (ПСА), иначе говоря, органоспецифического белка, вырабатываемого только клетками простаты. В подобных случаях ГТ начинается перед курсом облучения, продолжаясь во время лучевой терапии и в течение 6 месяцев после ее окончания. Данный подход обеспечивает увеличение как беспрогрессивной, так и общей выживаемости пациентов. При местно-распространенных стадиях заболевания (Т3-4N0М0) сопутствующая и адъювантная ГТ общей продолжительностью

3 года обеспечивает повышение общей выживаемости. В группе больных очень высокого риска развития рецидива РПЖ с наличием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов лучевая терапия в сочетании с немедленной долгосрочной АДТ является строго рекомендованным методом лечения, поскольку подобный подход приводит к увеличению общей, опухолеспецифической и безметастатической выживаемости.

— Как осуществляется гормонотерапия при метастатическом РПЖ?

— ГТ диссеминированного РПЖ является сегодня, по мнению Американского и Европейского обществ урологов, стандартом лечения пациентов этой категории. Однако остается ряд дискуссионных вопросов, по поводу которых в мировом научном сообществе нет единого мнения, а именно: сравнение немедленной и отсроченной ГТ, целесообразность добавления антиандрогенов к кастрационной терапии, возможность применения интермиттирующего режима ГТ. В настоящее время монотерапия агонистами ЛГРГ является золотым стандартом ГТ распространенного РПЖ. Медикаментозная кастрация — привлекательная альтернатива хирургической, поскольку изменения гормонального профиля обратимы, нет хирургических осложнений и моральной травматизации пациента. Равная эффективность данного режима ГТ и хирургической кастрации доказана в 6 рандомизированных исследованиях, частота объективных ответов при ее применении достигает 80—90%, а время до прогрессирования — 12—33 месяцев.

Хотя гормональная АДТ является сегодня стандартом терапии метастатического РПЖ, по сути это паллиативный метод лечения, который не оказывает значимого влияния на общую выживаемость пациентов. Кроме того, данный вид терапии ассоциирован с рядом нежелательных явлений, таких как импотенция, приливы, остеопения, анемия, гинекомастия, кардиоваскулярная и гастроинтестинальная токсичность, тромбоэмболия легочной артерии. Это диктует необходимость оптимизации гормональной АДТ с целью улучшения качества жизни больных.

— А что можно сделать в такой ситуации?

— В качестве возможных вариантов рассматривают, например, отсроченную ГТ, уменьшение количества назначаемых препаратов и/или длительности терапии. РПЖ является относительно медленно прогрессирующим заболеванием. А потому у пациентов с бессимптомным течением метастатического процесса возможна отсрочка начала ГТ до появления жалоб. Немедленное начало ГТ может замедлить прогрессирование заболевания, уменьшить частоту таких осложнений при распространенном РПЖ, как компрессия спинного мозга, патологические переломы, обструкция мочеточников.

— Может ли немедленная ГТ улучшить опухолеспецифическую выживаемость?

— К сожалению, не может, причем она способна обеспечить лишь небольшое преимущество в общей выживаемости, например, речь идет об абсолютном уменьшении риска смерти на 5,5% после 10 лет наблюдения. В результате исследования EORTC 30891 было показано, что немедленная ГТ действительно обеспечивает небольшое преимущество в общей выживаемости пациентов с распространенным РПЖ. Однако отсутствует преимущество в опухолеспецифической выживаемости. Авторы выделили группу пациентов, которые действительно получат преимущество от немедленного начала ГТ: это молодые мужчины моложе 60 лет с высокими значениями ПСА — более 50 нг/мл — на момент установки диагноза.

Таким образом, согласно результатам крупных рандомизированных исследований, немедленная ГТ достоверно, но незначительно увеличивает общую выживаемость, достоверно снижает риск развития осложнений опухолевого процесса, ассоциирована с увеличением частоты развития нежелательных явлений, но увеличивает стоимость лечения.

— Целесообразно ли добавление антиандрогенов к проводимой кастрационной терапии?

— То есть вы спрашиваете о том, стоит ли лечить больного в режиме проведения максимальной андрогенной блокады. Обоснованием усиления проводимого режима лечения с помощью добавления антиандрогенной терапии является тот факт, что местом выработки 5% мужских половых гормонов является ткань надпочечников. Дополнительный блок андрогеногенеза в надпочечниках может повысить эффективность проводимой ГТ распространенного РПЖ. Оценка гормональной терапии в режиме проведения максимальной андрогенной блокады по сравнению с кастрационной монотерапией проводилась в ряде работ. Согласно мета-анализу, объединившему результаты 26 рандомизированных исследований, важную роль играет тип используемого антиандрогена. Так, добавление к кастрационному лечению стероидных антиандрогенов приводит к снижению показателей выживаемости по сравнению с монотерапией. Напротив, проведение гормональной терапии в режиме проведения максимальной андрогенной блокады с применением нестероидных антиандрогенов, в частности 50 мг бикалутамида, снижает риск смерти на 20% при сроках наблюдения более 5 лет.

Обратной стороной медали в данном случае является повышение токсичности проводимого лечения в основном за счет нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и печени, что увеличивает риск отмены терапии в 2—6 раз. Важным показанием к использованию антиандрогенов в гормональной терапии распространенного рака предстательной железы является подавление феномена вспышки, описанного Dijkman и соавторами в 1995 году.

После первой инъекции агониста ЛГРГ в течение 10—14 суток происходит гиперстимуляция рецепторов ЛГРГ, что вызывает следующий каскад реакций. Гиперстимуляция рецепторов ЛГРГ приводит к гиперсекреции ЛГ. Та в свою очередь вызывает гиперсекрецию тестостерона в яичках, за счет чего наступает увеличение интенсивности симптомов РПЖ. Итак, в данном случае назначение нестероидных антиандрогенов, которые блокируют повышенную выработку тестостерона в гонадах, позволяет избегать усугубления проявлений заболевания.

— Можно ли каким-то образом повысить эффективность гормональной терапии?

— Например, большой интерес сегодня вызывает возможность применения интермиттирующего режима ГТ при распространенном РПЖ. Проведено более 10 рандомизированных исследований III фазы, оценивающих возможность данного подхода. Дизайн исследований был схож: в них включались как первичные пациенты с вновь установленным диагнозом диссеминированного РПЖ, так и больные после лучевой терапии и радикальной простатэктомии с рецидивами после лечения по поводу локализованного и местно-распространенного рака. На первом этапе всем пациентам проведен индукционный курс в режиме проведения максимальной андрогенной блокады в течение 6 месяцев. Затем больные, у которых уровень ПСА снизился менее 4 нг/мл, или более чем на 90% от исходного уровня, были рандомизированы на две группы: постоянной и интермиттирующей терапии. Пациенты 1-й группы продолжали получать лечение в режиме максимальной андрогенной блокады (МАБ), больные 2-й группы находились без лечения. Гормональная терапия по схеме МАБ возобновлялась при концентрации ПСА более 10 нг/мл. По результатам проведенных исследований оказалось, что интермиттирующая АДТ обеспечивает общую выживаемость, равную таковой при постоянном режиме терапии, характеризуясь лучшим качеством жизни в периоды без лечения. По данным исследования SEUG 9401, у больных группы интермиттирующего режима реже развивались такие нежелательные явления, как приливы, гинекомастия, головная боль, кожная сыпь. В периоды без лечения восстанавливалась сексуальная активность в 30% случаев. Установлено, что критериями неблагоприятного прогноза ПСА-ответа на индукционную ГТ являются исходный высокий уровень ПСА, показатель Глисона свыше 7 баллов, наличие более 6 метастатических очагов.

При проведении гормональной терапии в интермиттирующем режиме не выявлено увеличения гормонально-чувствительного статуса, не получено данных за увеличение специфической выживаемости. Применение интермиттирующего режима не ухудшало результатов лечения пациентов с рецидивами заболевания после предыдущего радикального хирургического или лучевого лечения по сравнению с постоянной терапией, при этом выраженность побочных эффектов достоверно реже регистрировалась в группе прерывистой терапии. С экономической точки зрения интермиттирующий режим выглядит предпочтительнее, поскольку в среднем около 50% времени при прерывистом режиме пациент не получает терапию, за счет чего снижается ее стоимость. В экспериментальных моделях было продемонстрировано, что прерывистая терапия замедляет развитие рефрактерности к кастрации.

— Уточните, пожалуйста, какие больные становятся кандидатами на проведение интермиттирующей гормональной терапии?

— Это хорошо информированные и готовые к регулярным обследованиям пациенты, у которых подтверждено наличие местно-распространенного или диссеминированного рака предстательной железы с минимальным количеством, относительно низким уровнем ПСА до начала лечения, у которых после проведения индукционного курса в течение 6—9 месяцев зарегистрировано выраженное снижение уровня ПСА: менее 4 нг/мл у пациентов с метастазами и менее 0,5 нг/мл у пациентов с рецидивами заболевания.

— Подведите, пожалуйста, итог нашей беседы.

— В заключение следует сказать, что немедленное начало гормональной терапии целесообразно для пациентов с симптомным, агрессивным течением РПЖ, значительной распространенностью патологического процесса, низким риском смерти от других причин. Пациентам с медленным прогрессированием опухолевого процесса и высоким риском смерти от сопутствующих заболеваний назначение немедленной ГТ нецелесообразно. Проведение лечения в режиме максимальной андрогенной блокады с включением нестероидных антиандрогенов достоверно, но незначительно увеличивает общую выживаемость больных распространенным РПЖ по сравнению с кастрационной терапией. Однако реализуется это преимущество только при продолжительных сроках наблюдения — 5 лет и более. Лечение в режиме максимальной андрогенной блокады увеличивает частоту нежелательных явлений и риск отмены терапии из-за повышения токсичности. Поэтому гормональная терапия в режиме проведения максимальной андрогенной блокады не рекомендуется к рутинному использованию при распространенном РПЖ. Интермиттирующая гормональная терапия сегодня больше не является экспериментальным методом лечения и может быть рекомендована больным без прогрессирования на этапе индукции, с адекватным ответом ПСА на индукционный курс. С осторожностью следует применять данный подход к пациентам с потенциально низким ожидаемым ответом на лечение, то есть при ПСА более 100 нг/мл до начала терапии, при значительной распространенности опухолевого процесса.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь