Фенотипическая вариабельность церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ): описание трех случаев в одной семье

Аннотация. Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) часто вызывает диагностические трудности, чему способствует ее клиническая гетерогенность. Целью работы стало описание трех случаев ЦАДАСИЛ в двух соседних поколениях одной семьи для демонстрации фенотипической вариабельности этой патологии и повышения врачебной настороженности в ее отношении. Гетерогенность клинических проявлений ЦАДАСИЛ в описанных клинических случаях заключалась в более молодом возрасте появления симптомов у двух сыновей пациентки-пробанда; различии типов и тяжести инсультов (легкий лакунарный у матери и тяжелый геморрагический у ее старшего сына), а также раннем возникновении и большей тяжести когнитивных расстройств у младшего сына. Общим для всех трех больных являлось отсутствие мигрени, что не типично для ЦАДАСИЛ в географических регионах Европы. Эта особенность не может быть объяснена типом выявленной в семье миссенс-мутации p.Tyr189Cys в 4 экзоне гена NOTCH3, поскольку такая же мутация была описана ранее другими авторами у пациентов ЦАДАСИЛ, страдавших мигренью. Врачебная настороженность в отношении ЦАДАСИЛ у лиц молодого и среднего возраста с ишемическим инсультом и когнитивным снижением должна присутствовать даже в случаях отсутствия у пациентов головной боли.

ВВЕДЕНИЕ

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ, от англ. CADASIL – Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) – наследственное моногенное заболевание с вовлечением мелких сосудов и ишемическим повреждением головного мозга [1–4]. Заболевание обусловлено мутацией в гене NOTCH3, который расположен на коротком плече 19-й хромосомы и кодирует трансмембранный рецептор NOTCH 3 – белок, участвующий в регуляции ангиогенеза [4]. Внеклеточный домен белка NOTCH3 включает 34 одинаковых фрагмента, подобных фактору роста эпидермиса (англ. epidermal growth factor (EGF)-like repeats, EGFrs). Каждый такой фрагмент содержит 6 аминокислотных остатков цистеина.

К настоящему времени описано уже более 280 патогенных мутаций гена NOTCH3 [4]. Большинство из вызывающих ЦАДАСИЛ мутаций расположены в 2–24 (из них чаще в 2–6) экзонах этого гена, кодирующих 34 повтора EGFrs. Основную часть составляют «цистеин-изменяющие» миссенс-мутации, которые приводят к увеличению или уменьшению числа цистеиновых остатков в EGFrs части белка NOTCH3 [4, 5]. Результатом этого служит изменение конформации данного белка и его дисфункция, запускающая каскад молекулярных изменений в клетке и в итоге способствующая развитию прогрессирующих изменений в стенках артериол и капилляров [4, 6, 7].

Основным патоморфологическим признаком ЦАДАСИЛ выступает изменение мелких сосудов в головном мозге, коже и мышцах с накоплением патологических белковых микроагрегатов (включающих внеклеточный домен рецептора NOTCH3) в области перицитов и базальной мембраны капилляров и дегенерацией гладкомышечных клеток в стенках артериол [4].

До последнего времени ЦАДАСИЛ считался редким наследственным заболеванием с предполагаемой распространенностью 2–5 на 100 000 представителей европеоидной расы [7]. Однако истинная частота ЦАДАСИЛ может быть значительно выше, поскольку проведенные в последние годы крупномасштабные геномные исследования указывают на высокую встречаемость патогенных мутаций NOTCH3 среди населения [4].

Клинические проявления ЦАДАСИЛ включают 4 группы «классических» симптомов: мигрень с аурой и другие головные боли (до 80% случаев); повторные подкорковые (чаще лакунарные) ишемические инсульты с негрубыми двигательными, чувствительными и координаторными нарушениями (60–85%); расстройства настроения/апатия (до 20%); когнитивные нарушения (до 10–20%) [8]. Наряду с этим могут отмечаться судорожные припадки (5–10%), нарушения ходьбы, недержание мочи по центральному типу, псевдобульбарный синдром, а также обратимая энцефалопатия с острым началом, обозначаемая как CADASIL-кома [9]. К «атипичным» проявлениям ЦАДАСИЛ относят гемиплегическую мигрень, рецидивирующий эпилептический статус, геморрагический инсульт, психозы, острый вестибулярный синдром, синдром паркинсонизма, спинальные синдромы, рецидивирующую транзиторную глобальную амнезию, невропатии и миопатии [2, 7, 9, 10].

Самым ранним проявлением ЦАДАСИЛ в европейских странах считается мигрень (может возникать в возрасте до 20 лет) [6, 11]. Несколько позднее (в среднем в возрасте от 20 до 30 лет) появляются изменения белого вещества по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, а затем (в среднем в 40–59 лет) развиваются инсульты с очаговой симптоматикой и когнитивная (прежде всего регуляторная) дисфункция (средний возраст манифестации – 50–59 лет) [12]. К «атипичным» фенотипам относят вариант с легкой выраженностью церебральной микроангиопатии и отсроченной клинической манифестацией; так, описаны пациенты с ЦАДАСИЛ, у которых первый инсульт развился в возрасте старше 80 лет [4, 13, 14].

Наиболее характерными МРТ признаками ЦАДАСИЛ служат множественные лакунарные инсульты и постинсультные кисты, симметричная гиперинтенсивность перивентрикулярного белого вещества головного мозга на Т2-взвешенных изображениях (Т2-ВИ) с частым вовлечением передних отделов височных долей и наружной капсулы [15]. Нередко отмечаются очаги ишемии в области мозолистого тела (не характерные для микроангио­патий иной этиологии) и единичные микрокровоизлияния [15, 16].

Диагностику ЦАДАСИЛ затрудняет фенотипическая гетерогенность этой патологии, проявляющаяся в большом разнообразии клинической симптоматики и нейровизуализационных изменений [3, 4]. Разнообразию проявлений ЦАДАСИЛ способствуют этническая принадлежность и различия в характере мутации в гене NOTCH3 [4].

Установлено, что у пациентов из стран Восточной Азии (таких как Корея, Япония и Китай) по сравнению с пациентами из стран Европы симптомы ЦАДАСИЛ возникают в более позднем возрасте, чаще отмечаются транзиторная ишемическая атака (ТИА), ишемический инсульт, внутримозговые кровоизлияния и когнитивные нарушения, но реже встречаются мигрень и психические расстройства [4, 5, 17, 18]. Вовлечение в патологический процесс переднего полюса височной доли при ЦАДАСИЛ чаще наблюдается у пациентов в Европе, чем в странах Азии [18]...

В.Н. Григорьева, В.Н. Нестерова, Е.А. Руина, А.А. Сивограк, Е.В. Аверина