Фиброз печени: механизмы развития и вопросы терапии

В обзоре представлены сведения об основных компонентах и локализации интерстициальной ткани печени, а также современные представления о механизмах формирования, прогрессирования и обратного развития фиброза печени. Показана роль стеллатных клеток, гепатоцитов и эндотелиоцитов в поддержании нормального состава экстрацеллюлярного матрикса печени, а в условиях патологии – в механизмах развития фиброза. Представлены регуляторные субстанции и медиаторы, участвующие в активации и превращении стеллатных клеток в синтезирующие коллаген миофибробласты, которые могут быть потенциальными объектами для антифибротической терапии. Дана характеристика процессов репарации при острых и хронических повреждениях печени. Подробно проанализированы современные методы и новые направления в терапии фиброза печени. Освещены механизмы действия и эффективность стандартизированного силимарина (препарата Легалон) в профилактике и лечении фиброза при острых и хронических заболеваниях печени.

Соединительная ткань печени

Интерстициальная соединительная ткань печени (строма) включает четыре типа тканевых структур: капсулу, периваскулярную соединительную ткань, портальные тракты, экстрацеллюлярный матрикс [1]. Капсула печени состоит из коллагеновых и эластических волокон. В ее структуру входят окончания спинномозговых нервов, участвующих в формировании болевой чувствительности, кровеносные и лимфатические сосуды, а также рудименты билиарных протоков, диаметр которых может существенно увеличиваться при наличии портальной или билиарной гипертензии. Внутренняя поверхность капсулы тесно соединена с внутрипеченочной соединительной тканью.
Периваскулярная фиброзная капсула, которая окружает портальную вену и печеночную артерию, после входа в ворота печени, как и сосуды, распадется на множество ветвей, располагаясь по ходу их разветвлений, а также окружает центральную вену, мелкие стволы печеночных вен. Эта периваскулярная соединительная ткань, обозначенная как капсула Глиссона, тонкими трабекулами проникает в печеночную паренхиму.
Соединительная ткань портального тракта (треугольник Глиссона, портальная триада, портальное поле) располагается периваскулярно, формирует интерстициальнную оболочку сосудов, включая их мельчайшие разветвления, достигает пограничной пластинки – группы гепатоцитов, отделяющих печеночную дольку от портального тракта. В составе соединительной ткани выявляются единичные лимфоциты, моноциты и гистиоциты.
Внутрипеченочная соединительная ткань представлена главным образом сетью решетчатых волокон и экстрацеллюлярным матриксом печени (ЭМП). Сеть ретикулярных волокон располагается в пространстве Диссе в виде решетки на базолатеральной поверхности печеночных пластин и обеспечивает механическую поддержку синусоидам, а также участвует в регенерации гепатоцитов.
ЭМП локализуется в печеночных дольках по ходу синусоидов в пространствах Диссе и состоит из двух компонентов – фибриллярного матрикса, представленного преимущественно коллагеном I, III и V типов, а также матрикса, свойственного базальной мембране кровеносного сосуда, основными компонентами которого являются коллаген IV, VI, XIV и XVIII типов, ряд гликопротеинов и протеогликанов. ЭМП – это биологически активная, пластическая, высокоспециализированная субстанция, способная быстро изменять свой состав в ответ на действие различных физиологических и повреждающих факторов. ЭМП имеет желеобразную консистенцию низкой плотности, что позволяет ворсинкам гепатоцита проникать в пространство Диссе и находиться в тесном взаимодействии с эндотелиоцитами и стеллатными клетками (СК; синонимы – звездчатые клетки, липоциты, клетки Ito и др.), У человека с возрастом отмечается увеличение содержания фибриллярного компонента ЭМП в пространствах Диссе, не достигающее, однако, уровня гистологического фиброза.
Основным продуцентом ЭМП являются три типа клеток, входящих в структуру стенки синусоидов: СК (экспрессируют все компоненты матрикса, включая коллагены, гликопротеины и протеогликаны), гепатоциты (синтезируют ламинин и коллаген XVIII типа) и эндотелиоциты (секретируют фибронектин и коллаген IV типа). Ведущая роль как в синтезе, так и в деградации компонентов ЭМП принадлежит СК печени. В нормальной печени СК находятся в покоящемся состоянии, постоянно экспрессируя определенное количество ЭМП, а также несколько типов металлопротеиназ, которые участвуют в его деградации (протеолизе), что обеспечивает нормальный количественный и качественный состав компонентов перисинусоидального пространства. В свою очередь активность металлопротеиназ контролируется ферментом – тканевым ингибитором металлопротеиназ, что поддерживает на нормальном уровне процессы синтеза и деградации ЭМП [2, 3].

Механизмы развития фиброза печени

При повреждении печени наблюдаются активация СК, которая сопровождается быстрым и существенным нарушением их структуры и функций, включая потерю накоплений ретиноидов, трансформацию в миофибробласты, пролиферацию, миграцию в зоны воспаления и некрозов гепатоцитов, а также увеличение продукции компонентов ЭМП. Маркером активации и трансформации СК в миофибробласты являются экспрессия гладкомышечного α-актина, появление или увеличение на их поверхности числа рецепторов для факторов роста, цитокинов и эндотелина, а также ряда молекул клеточной адгезии. Ведущими регуляторными субстанциями, участвующими в активации, пролиферации и миграции СК, являются трансформирующий фактор роста β1, тромбоцитарный фактор роста, а также факторы роста соединительной ткани и фибробластов. Важную роль в регуляции функций СК печени играют цитокины, большинство из которых стимулирует продукцию компонентов ЭМП, за исключением интерлейкина-10 (ИЛ-10), интерферонов α и γ, которые депрессируют его синтез. В свою очередь активированные стеллатные клетки продуцируют ряд хемокинов, усиливающих миграцию мононуклеаров и нейтрофилов в зоны повреждения печени [4, 5].
К активаторам СК относятся также р...

Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Иванов А.Н., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С.