Физические свойства сурфактанта как основа его эффективности в эксперименте

В статье представлены данные о проведенных нами экспериментальных исследованиях, посвященных вопросам влияния разных концентраций порактанта альфа (80 мг/мл и 40 мг/мл) на его распределение в биологической модели легких. В качестве маркера послужили нейтральные водные чернила, для которых сурфактант явился проводниковым раствором. О гомогенности распределения сурфактанта можно было судить благодаря визуальному наблюдению, а также патологоанатомическому исследованию макро- и микропрепаратов. Предварительно в лабораторных условиях была проанализирована вязкость сурфактантов, текучесть порактанта альфа (ПА), а также изучены капиллярные явления с применением ПА с различной концентрацией.
В лабораторных условиях раствор ПА с концентрацией фосфолипидов 40 мг/мл продемонстрировал наименьшую вязкость, и, как следствие, более высокую текучесть, чем ПА 80 мг/мл. Сурфактант с меньшей вязкостью более равномерно распределился в биологической модели легких кролика, что улучшило их расправление, для обеспечения которого требовались более низкие параметры ИВЛ, и сочетался с менее выраженным повреждением альвеолярной ткани.

Введение

Сурфактантная заместительная терапия основана на патогенезе респираторного дистресс-синдрома (РДС) и направлена в первую очередь на стабилизацию дыхательной функции недоношенных новорожденных детей. В настоящее время в мире существует большое количество различных препаратов сурфактанта, которые тщательно изучены в многочисленных клинических исследованиях, посвященных в числе прочего поиску оптимальной дозы экзогенного сурфактанта, а также возраста, в котором следует проводить сурфактантную терапию [1, 2]. В то же время особенности влияния отдельных аспектов и различных характеристик самого препарата сурфактанта, например его концентрации, на распределение в легких, а также на исходы, изучены недостаточно. Особый интерес представляет гипотеза о том, что высокая концентрация фосфолипидов, которая определяет вязкость экзогенного сурфактанта, может влиять на характер распределения препарата. В контексте концентрации сурфактанта можно предположить, что более густой и вязкий препарат должен менее равномерно распределяться в легких, возможно, даже ухудшая тем самым прогноз, поскольку негомологичное распределение может негативно повлиять на течение заболевания и его исход. Безусловно, эффективность лечения РДС во многом зависит от равномерности распределения экзогенного сурфактанта в дыхательных путях. В данном контексте особый интерес приобретают два патента компании Кьези Фармасьютикалс, где производитель сурфактанта выступает в качестве патенто-обладателя. В патентах указано на то, что легочный сурфактант может способствовать распространению будесонида благодаря эффекту Марангони, обеспечивая его распределение и, следовательно, достижение им всех нужных участков легких [3]. При этом во втором патенте внимание акцентировано на том, что комбинированный препарат порактанта альфа (ПА) в сочетании с будесонидом предпочтительнее поддерживать в концентрациях от 40 мг/мл до 80 мг/мл [4].

С целью изучения равномерности распределения экзогенного сурфактанта в дыхательных путях нами был проведен независимый поиск опубликованных с 1990 по 2024 г. в базах данных PubMed, MEDLINE и eLIBRARY.RU исследований, посвященных влиянию концентрации или вязкости сурфактанта на его распределение в легких и исходы у недоношенных новорожденных детей. Оказалось, что Кэссиди К. и др. (2001), Anderson J. и др. (2004) и King D.M. и др. (2001) указывали на зависимость вязкости легочного сурфактанта от его молекулярного состава, микроструктуры, взаимодействия между компонентами и условиями окружающей среды. Вязкость была основным фактором, влияющим на скорость, степень и равномерность распределения сурфактанта в легких [5, 6, 7]. Зависимость вязкости легочного сурфактанта от концентрации фосфолипидов была нелинейной, и увеличение вязкости было более выраженным при более высоких концентрациях, чем при более низких. King D. и соавт. (2001) показали, что увеличение концентрации фосфолипидов в поверхностно-активных веществах вызывает неизбежное увеличение вязкости, что приводит к приобретению свойств неньютоновской жидкости. Течение неньютоновской жидкости характеризуется зависимостью вязкости от градиента скорости. Обычно такие жидкости сильно неоднородны и состоят из крупных молекул [8]. Для сравнения, ньютоновская жидкость – это любая жидкость, которая будет сохранять свои текучие свойства независимо от того, какие силы воздействуют на нее, что кратко изложено в законе вязкости Ньютона. Примером ньютоновской жидкости является вода. Вязкостные свойства препаратов сурфактанта становятся явно неньютоновскими с увеличением концентрации фосфолипидов, при этом значения вязкости увеличиваются при низких скоростях сдвига [7]. Приобретя свойства неньютоновской жидкости, экзогенное сурфактанты, таким образом, обладают меньшей текучестью, и характер их распределения в дыхательных путях зависит от ряда физических факторов, и прежде всего от сил газового потока, действующих на жидкость во время ее движения.

Copploe и соавт. (2019) создали модель бифуркации дыхательных путей и подтвердили влияние гравитации, поверхностных механизмов и инерции на расщепление сурфактантной «пробки» в области бифуркации. Авторы указали на то, что успех лечения в значительной степени зависит от равномерности распределения введенного сурфактанта по дыхательным путям [9]. В нашем исследовании, опубликованном в 2009 году, метод введения сурфактанта в еще не дышавшие легкие («до первого аппаратного вдоха») показал лучшие результаты в сравнении с традиционным методом введения после непродолжительной ИВЛ. В первом случае предполагалось лучшее и равномерное распределение препарата ПА за счет растворения его в фетальной жидкости, которая не до конца элиминировалась из легких недоношенного ребенка, в сравнении с введением препарата в уже «дышащие» легкие, из которых фетальная жидкость за счет аппаратной ИВЛ уже была «выдавлена» дыхательной газовой смесью, подаваемой под давлением, то есть легкие стали «сухими» [10]. Данные предположения вновь возникли в ходе проведенного...

Мостовой А.В., Карпова А.Л., Буренков Р.А., Ермолинский П.Б., Луговцов А.Е., Воробьева С.В., Синица Д.Р., Игина И.М., Нехорошкин С.А., Володин Н.Н.