Фарматека №3 (256) / 2013
Фундаментальные исследования, доказательная медицина и перспективы использования активных форм фолатов в акушерстве и гинекологии
Во время беременности дефицит фолатов приводит к существенному увеличению частоты пороков развития вследствие нарушений метилирования ДНК. Компенсация фолатного дефицита только синтетической фолиевой кислотой (ФК) не всегда успешна, т. к. она должна в организме преобразоваться в активные формы фолатов (тетрагидрофолаты) посредством специальных ферментных систем. У многих женщин функционирование этих систем может быть нарушено вследствие генетических дефектов, лекарств, блокирующих эти ферменты, и других причин. Это делает необходимым использование препаратов активных фолатов (АФ) для повышения эффективности и безопасности процедуры компенсации фолиевого дефицита, особенно в соответствующих группах риска. В настоящем обзоре представлены результаты систематического анализа данных фундаментальной и клинической медицины, указывающие на перспективность использования АФ для нутрициальной поддержки беременности и по другим показаниям в области акушерства, а также гинекологии. Показано, что АФ характеризуются выраженным антитератогенным эффектом и в значительной степени нейтрализуют негативные эффекты ретиноидов, окислов азота, вальпроевой кислоты и метотрексата на растущий эмбрион. В отличие от неактивной ФК, избыток которой приводит к блокированию фолатного метаболизма, избыток АФ не оказывает подобного действия. Поэтому АФ не имеют побочных эффектов, характерных для избыточного потребления ФК, и оказывают положительное действие при любом генотипе ферментных систем биотрансформации фолатов.
Введение
Дефициты макро- и микронутриентов во время беременности, особенно в ранние сроки, связаны с развитием гипотрофии плода и увеличением риска врожденных аномалий. Фолаты и синтетическая фолиевая кислота (ФК) относятся к эссенциальным микронуриентам (витамеры витамина В9). Потребность организма в фолатах во время беременности увеличивается, поскольку в комплексе с другими витаминами группы В они принципиально необходимы для роста и развития плода [1]. Рекомендуемые в РФ нормы потребления фолатов составляют не менее 400 мкг/сут, а во время беременности – не менее 600 мкг/сут.
Пониженный уровень фолатов в сыворотке крови чаще всего обусловлен недостаточным потреблением. Дефицит фолатов (ДФ) снижает биосинтез пуринов и тем самым нарушает: 1) синтез ДНК и РНК; 2) обезвреживание гомоцистеина; 3) биосинтез метионина с последующим формированием S-аденозилметионина, необходимого для метилирования ДНК растущих клеток. В результате ДФ нарушаются процессы роста и развития клеток, что приводит к ряду патологий, включая, например, мегалобластную анемию, атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, и снижает антионкологический иммунитет. ДФ во время беременности приводит к формированию дефектов эмбриона (в частности, врожденных пороков сердца, дефектов нервной трубки [ДНТ], дефектов формирования неба, т. н. волчьей пасти, заячьей губы и др.) [2–4].
Синтетическая ФК наиболее часто используется для профилактики пороков развития как в виде монотерапии, так и в составе витаминно-минеральных комплексов для беременных. Крупномасштабные исследования поливитаминных препаратов, содержащих физиологические дозы ФК (400–800 мкг/сут), показали снижение риска ДНТ на 83–91 % [5]. Отметим, что использование поливитаминных препаратов (содержащих синергидные фолатам витамины) более эффективно, чем назначение только ФК [6].
Данные новых фундаментальных и клинических исследований указывают на необходимость внимательного отношения к дозе синтетической ФК в препаратах для беременных. Имеются данные, указывающие на повышение онкологического риска (в частности, рака кишечника, молочной железы), ожирения, нарушений когнитивных функций и других патологий при избыточном употреблении синтетической ФК [7]. Эти нежелательные явления связаны с особенностями биотрансформации синтетической ФК в организме человека.
Синтетическая ФК поступает в организм человека в виде лекарственных препаратов, витаминно-минеральных комплексов и в составе продуктов питания, искусственно обогащенных ФК. В организме человека биологически неактивная ФК преобразуется в биологически активные формы фолатов, такие как тетрагидрофолат (ТГФ), 5-метил-ТГФ (5-МТГФ) и др. Синтез биологически активных фолатов (АФ) осуществляется посредством нескольких ферментов, таких как дигидрофолатредуктаза (ДГФР), метилен-ТГФ-редуктаза (МТГФР) и др. При нарушении работы этих ферментных систем вследствие генетических дефектов; действия лекарственных средств, блокирующих эти ферменты, или же каких-либо других причин эффективность препаратов на основе ФК существенно падает.
Понижение усвоения природных фолатов и синтетической ФК может быть связано с анорексией, алкоголизмом, нарушениями всасывания при синдроме мальабсорбции, целиакии, энтерите, резекции желудка и кишечника, а также с приемом определенных лекарств [8, 9]. К препаратам, нарушающим усвоение ФК, относятся аспирин, противосудорожные средства (фенитоин, примидон), эстрогенсодержащие оральные контрацептивы, средства, используемые при лечении неспецифического язвенного колита и ревматоидного артрита (холестирамин, сульфасалазин, триметоприм, азатиоприн, азидотимидин), антифолиевые средства (метотрексат), сахаропонижающие средства (метформин), диуретики (триамтерен). Сульфаниламидные препараты нарушают использование микроорганизмами кишечника парааминобензойной кислоты, необходимой для биосинтеза фолатов [10].
Кроме того, избыточное потребление самой синтетической ФК в составе высокодозных препаратов (более 1000 мкг/таб.) подавляет физиологический метаболизм фолатов и тормозит превращением ФК в биологически активные производные – ТГФ и 5-МТГФ [11]. Это явление получило название “фолиевый парадокс” [1, 7]. Дело в том, что ФК не является эндогенным фолатом и, поступив в организм человека в избыточных количествах, блокирует биологические эффекты АФ.
Фолиевый парадокс, связанный с синтетической ФК, объясняется наличием в протеоме человека не менее 20 белков, специфически взаимодействующих с фолатами. К ним относятся прежде всего ферменты метаболизма фолатов (МТГФР, метионинсинтаза-редуктаза, метилен-ТГФ-циклогидролаза, дигидрофлатсинтаза и др.), фолатные рецепторы (гены FOLR1, FOLR2, FOLR3) и особые белки-транспортеры (гены SLC19A1, MFTC), обеспечивающие поступление фолатов внутрь клетки [1, 7]. Фолатные рецепторы имеют более высокое сродство к экзогенной ФК, чем к основным формам фолатов в крови (тетрагидрофолатам). Следовательно, избыток ФК в плазме будет ингибировать внутриклеточный транспорт фолатов и их последующ...
