Функциональная роль регуляторных лимфоцитов при инсульте: факты и противоречия

В экспериментальных исследованиях инсульта все больше внимания уделяют вторичной нейровоспалительной реакции [1]. Были проведены анализы иммунологических реакций после острого инсульта ­с целью выявления ключевых патогенетических механизмов, способствующих увеличению объема очага ишемии, с потенциальной возможностью их модуляции для повышения эффективности лечения у большинства пациентов с инсультом. Среди различных патофизиологических механизмов, в т.ч. активации микроглии, инфильтрации головного мозга лейкоцитами и секреции провоспалительных факторов, была раскрыта роль лимфоцитов в качестве ключевой субпопуляции лейкоцитов, определяющей нейровоспалительный исход. В нескольких исследованиях показали, что провоспалительные лимфоциты, такие как TH1, Th17 и γδ Т-клетки, ухудшают исход после инсульта, и что блокирование инфильтрации голов­ного мозга этими клетками оказывает нейропротекторное действие [2-4]. В отличие от провоспалительных лимфоцитов регуляторные Т-клетки (Treg) и В-клетки (Breg) были охарактеризованы как защитные клетки, ограничивающие расширение очага повреж­дения [5], в частности при первичных воспалительных заболеваниях центральной нервной системы. Открытие важной роли Тreg при других опосредованных Т-клетками заболеваниях послужило стимулом для продуктивной научно-исследовательской работы, посвященной изучению роли Treg в течение последних лет, в т.ч. при ишемическом повреждении головного мозга. Тем не менее из-за сложной функции регуляторных клеток в иммунном гомеостазе и патологии, а также частично отличающихся результатов при использовании различных моделей инсульта возникла неопределенность в отношении патофизиологической функции регуляторных лимфоцитов при инсульте [6–8]. В настоящее статье представлены результаты современных исследований роли регуляторных лимфоцитов в моделях ишемии головного мозга и обсуждаются возможные причины наблюдаемых расхождений.

Treg в качестве модуляторов нейровоспаления после инсульта

Иммунная система имеет несколько регуляторных механизмов, в т.ч. истощение популяции клеток, энергетический дефицит и невосприимчивость к аутоантигенам для предотвращения повреждения эндогенных тканей из-за гиперергической иммунной реакции. Наличие Treg, активно подавляющих аутоиммунные реакции, является одним из основных механизмов, сохраняющих иммунный гомеостаз и ограничивающих развитие сопутствующего воспалительного повреждения [9]. Истощение пула CD25+CD4+ Treg, естественно возникающее в иммунной системе, индуцирует развитие аутоиммунных заболеваний, а восстановление этой клеточной популяции предотвращает их развитие [10].­

Было показано, что отсутствие Treg было основной причиной развития аутоиммунных заболеваний ­у людей [11]. Помимо сохранения аутотолерантности Treg также участвуют в сдерживающем контроле широкого спектра иммунных реакций, в т.ч. против аутологичных опухолевых клеток [12], аллергенов [13] и трансплантированных органов [14]. Согласно несколько упрощенному определению, Treg являются иммуносупрессивными Т-клетками, но было выделено несколько фенотипически и функционально различных субпопуляций Treg, например индуцированные популяции Treg, Tr1, ТН3, и многие другие [15]. ­

Тем не менее наиболее изученной популяцией Treg являются CD4+CD25+Foxp3+Treg, которые в естественных физиологических условиях образуются в тимусе ­в виде популяции зрелых клеток [16].

До сих пор неизвестно, каким образом Treg выступают в качестве иммуномодуляторов после инсульта, но их кинетика и магнитуда инфильтрации головного мозга были охарактеризованы в нескольких исследованиях с использованием модели экспериментальной окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА). Инвазию головного мозга лимфоцитами после ишемии головного мозга у мышей описали более двух десятилетий назад [17]. Одно из первых исследований систематического анализа инвазии головного мозга лимфоцитами в гомогенатах головного мозга после транзиторной ишемии (ОСМА с помощью филамента с развитием крупного полушарного поражения) с помощью проточной цитометрии провели ­M. Gelderblom и соавт. [18]. В этом исследовании только небольшое число CD25+Foxp3+Treg (<5% всех CD4+ Т-клеток) наблюдали в течение первой недели после транзиторной ишемии. В отличие от этого с помощью модели постоянной ОСМА мы обнаружили сущест­венное увеличение числа Т-клеток и Treg в ишемизированном полушарии, при этом на долю Foxp3+Treg­ приходилось ≈20% всех CD4+ клеток [19]. Это согласуется с данными ранее проведенного исследования, согласно которому постоянная окклюзия дистальных сегментов артерий индуцирует значительно более выраженную нейровоспалительную реакцию с несравнимо бόльшим количеством Т-клеток в ишемизированном полушарии, чем в моделях транзиторной окклюзии проксимальных сегментов артерий [20]. ­

В недавно завершившемся исследовании T. Stubbe и соавт. [21] изучали содержание Treg в головном мозге в течение до 1 месяца после развития крупного полушарного поражения. Они обнаружили только незначительное число Foxp3+ в раннем...

А. Лиесз, Г. Ху, К. Клеиншнитц, Г. Оффнер