Генетические аспекты мочекаменной болезни

29.04.2016
719

Кафедра медицинской генетики (зав. – проф., д.м.н. А. Ю. Асанов); кафедра урологии (зав. – член-корр. РАН, д.м.н., проф. Ю. Г. Аляев) ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (ректор – член-корр. РАН, д.м.н., проф. П. В. Глыбочко)

В статье представлены обобщенные результаты отечественных и зарубежных исследователей по изучению генетических аспектов мочекаменной болезни (МКБ). Показана важность ранней и точной диагностики наследственных заболеваний, сопровождающихся камнеобразованием, с использованием молекулярно-генетических методов в связи с необходимостью их своевременной терапии и профилактики для родственников пациентов. Приведены примеры применения молекулярно-генетических методов для диагностики моногенной и мультифакториальной патологий, сопровождающихся камнеобразованием, в практической работе врачей-урологов. Обосновано использование современных постгеномных технологий в оценке риска наследственной предрасположенности к МКБ.

Оказание высококвалифицированной медицинской помощи на современном уровне не представляется возможным без медико-генетического обеспечения. От выяснения генетической основы того или иного заболевания во многом зависят успех его лечения и профилактика. По данным ВОЗ, более 90% всей патологии человека составляют болезни с наследственной предрасположенностью, за исключением моногенных и хромосомных болезней, имеющих исключительно генетическую природу возникновения. Клинические реакции инфекционной патологии тоже во многом зависят от генотипа. Расшифровка структуры генома человека открыла путь к пониманию молекулярных основ болезней, разработке принципиально новых стратегических подходов к их диагностике и лечению.

Мочекаменная болезнь (МКБ) занимает одно из ведущих мест в структуре урологических заболеваний и представляет одну из актуальных проблем современной урологии в связи с высокой распространенностью и склонностью к рецидивированию [1, 2]. Уролитиаз является третьим по встречаемости урологическим заболеванием, частота которого составляет 15–25%. Распространенность нефролитиаза среди населения России составляет: у детей – 19–20 случаев, у подростков – 80–82, у взрослых – 450–460 на 100 тыс. населения. Примерно в 65–70% случаев болезнь диагностируют у лиц в возрасте 20–25 лет, т.е. в наиболее трудоспособном периоде жизни [3, 4]. В подавляющем большинстве случаев в 80% причиной МКБ являются кальциевые конкременты (85–90% – оксалатно-кальциевые, 1–10% – фосфатно-кальциевые, 5% – оксалат и фосфат кальция в сочетании с мочевой кислотой). На мочекислые камни приходится 5–10%, на струвитные – 5–15%, на цистиновые – 1–3% [5, 6].Несмотря на внедрение современных методов лечения (дистанционная литотрипсия, чрескожная нефролитотрипсия), частота рецидивов остается на довольно высоком уровне и достигает 38,4–50,0% [7, 8]. Увеличение распространенности заболевания указывает на необходимость поиска факторов риска камнеобразования и в связи с этим – более пристального рассмотрения вопроса о роли наследственности и генетических критериев диагностики. К настоящему времени достаточно убедительно доказана тесная взаимосвязь генетических нарушений с клиническими проявлениями практически всех заболеваний человека, в том числе МКБ. Основную долю случаев МКБ, несомненно, следует отнести к мультифакториальной патологии, т.е. болезням с наследственным предрасположением, и лишь несколько десятков заболеваний (по данным каталога В. А. Маккьюсика), сопровождающихся уролитиазом, имеют моногенную природу наследования. И хотя точное число моногенных наследственных синдромов, сопровождающихся уролитиазом, назвать достаточно сложно и они относятся к редким наследственным заболеваниям, многие из них хорошо известны практикующим врачам-урологам (болезнь Дента, синдром Барттера, синдром Леша–Нихана и др.). Как уже отмечалось, гиперкальциурия, гипероксалурия считаются наиболее важными факторами риска МКБ. Из всех нарушений состава мочи чаще всего при МКБ отмечается гиперкальциурия, которая наблюдается у 40–50% больных. В табл. 1 представлены примеры моногенных синдромов МКБ, связанных с преобладанием кальциевых камней.

Как уже отмечалось, моногенные формы МКБ, сопровождающиеся гиперкальциурией, в основном являются редкими заболеваниями и проявляются сразу после рождения или в первые годы жизни ребенка. Не вызывает сомнений важность ранней и точной диагностики патологии с использованием молекулярно-генетических методов в связи с необходимостью своевременного назначения соответствующей терапии и профилактики заболевания у родственников пациента. В настоящее время молекулярно-генетическая диагностика уже успешно применяется для диагностики наследственных синдромов, связанных с образованием кальциевых камней, которые встречаются в клинической практике врача-уролога.

Болезнь Дента (Х-сцепленный рецессивный нефролитиаз) является аллельным вариантом Х-сцепленного тубулярного почечного нарушения, характеризующегося протеинурией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом, нефролитиазом и почечной недостаточностью. Почечные депозиты состоят из кальция фосфата и кальция оксалата. Болезнь Дента обусловлена мутациями в гене хлоридного канала 5 (CLCN5), расположенном на хромосоме Xp11.22. Определены следующие мутации гена CLCN5: p.Trp279Ter-мутация привела к потере 469 аминокислот из D6-области до С-конца; p.Arg648Ter-мутация привела к потере 100 аминокислот с С-конце белка, удаление домена D13; p.Leu200Arg-мутация нарушила распределение заряда в домене D3 белка; p.Ser520Pro-мутация разрушила спираль в D11 [9]. Описан аномально большой экзон гена 11 CLCN5 [10, 11].

Гипофосфатемический нефролитиаз; остеопороз. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. D. Prie и соавт. обнаружили две мутации гена натрий-фосфорного транспортера тип 2 SLC34A1: p.Аla48Phe и p.Val147Met, ген картирован на хромосоме 5q35.3. Авторы также описали 2 нуклеотидные замены в смежных положениях SLC34A1 гена: c.223G>T и c.224C>T. Мутантный белок привел к снижен...

Список литературы

1. Alyaev Yu.G., Rudenko V.I., Gazimiev M.-S.A. Urolithiasis. Current problems in the diagnosis and choice of treatment. M.: Tver': OOO «Izdatel'stvo «Triada», 2006. 236 p. Rusiian (Аляев Ю.Г., Руденко В.И., Газимиев М.-С.А. Мочекаменная болезнь. Актуальные вопросы диагностики и выбора метода лечения. М.: Тверь: ООО «Издательство “Триада”», 2006. 236 с.).

2. Alyaev Yu.G., Amosov A.V., Saenko V.S. Metaphylaxis of urolithiasis. M.: EKSMO, 2007. Russian (Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Саенко В.С. Метафилактика мочекаменной болезни. М.: ЭКСМО, 2007.).

3. Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Konstantinova O.V., Slominskii P.A., Tupitsina T.V., Kalinichenko D.N. Search polymorphic variants of candidate genes of urolithiasis in the Russian population. Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya. 2003;3:26–23. Russian (Аполихин О.И., Сивков А.В., Константинова О.В., Сломинский П.А., Тупицина Т.В., Калиниченко Д.Н. Поиск полиморфных вариантов кандидатных генов мочекаменной болезни в российской популяции. Экспериментальная и клиническая урология. 2003;3:26–23).

4. Vasmi Sodimbaru, Latha Pujari. Urolithiasis – an update review over Genetics, Pathophysiology and its clinical management. International journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2014;6(Issue 11):24–31.

5. Alyaev Yu.G., Rudenko V.I., Gazimiev M.A., Saenko V.S., Sorokin N.I. Urolithiasis. Modern methods of diagnosis and treatment. M.: GEOTAR-Media. 2010. p. 38–42. Russian (Аляев Ю.Г., Руденко В.И., Газимиев М.А., Саенко В.С., Сорокин Н.И. Мочекаменная болезнь. Совре-менные методы диагностики и лечения. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010. С. 38–42).

6. Loimann E., Tsigin A.N., Sarkisyan A.A. Pediatric Nephrology. A practical guide. M.: Litera, 2010. 390 p. Russian (Лойманн Э., Цигин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология. Практи-ческое руководство. М.: Литтерра, 2010. 390 с.).

7. Cherepanova E.V., Dzeranov N.K. Metaphylaxis of urolithiasis in outpatient settings. Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya. 2013;3:33–39. Russian (Черепанова Е.В., Дзеранов Н.К. Метафилактика мочекаменной болезни в амбулаторных условиях. Экспериментальная и клиническая урология. 2013;3:33–39).

8. Dal Moro F., Mancini M., Tavolini I.M., De Marco V., Bassi P. Cellular and molecular getaways to Urolithiasis: A new insight. Urologia Internationalist. 2005;74:193–197.

9. Lloyd S.E., Gunther W., Pearce S.H.S., Thomson A., Bianchi M.L., Bosio M., Craig I.W., Fisher S.E., Scheinman S.J., Wrong O., Jentsch T.J., Thakker R.V. Characterisation of renal chloride channel, CLCN5, mutations in hypercalciuric nephrolithiasis (kidney stones) disorders. Hum. Molec. Genet. 1997;6:1233–1239.

10. Lloyd S.E., Pearce S.H.S., Fisher S.E., Steinmeyer K., Schwappach B., Scheinman S.J., Harding B., Bolino A., Devoto M., Goodyer P., Rigden S.P.A., Wrong O., Jentsch T.J., Craig I.W., Thakker R.V. A common molecular basis for three inherited kidney stone diseases. Nature. 1996;379:445–449.

11. Tosetto E., Ceol M,, Mezzabotta F., Ammenti A., Peruzzi L., Caruso M.R., Barbano G., Vezzoli G., Colussi G., Vergine G., Giordano M., Glorioso N., Degortes S., Soldati L., Sayer J., D'Angelo A., Anglani F. Novel mutations of the CLCN5 gene including a complex allele and a 5-prime UTR mutation in Dent disease 1. (Letter) Clin. Genet. 2009;76:413–416.

12. Prie D., Huart V., Bakouh N., Planelles G., Dellis O., Gerard B., Hulin P., Benque-Blanchet F., Silve C., Grandchamp B., Friedlander G. Nephrolithiasis and osteoporosis associated with hy-pophosphatemia caused by mutations in the type 2a sodium-phosphate cotransporter. New Eng. J. Med. 2002;347:983–991.

13. Simon D.B., Lu Y., Choate K.A., Velazquez H., Al-Sabban E., Praga M., Casari G., Bettinelli A., Colussi G., Rodriguez-Soriano J., McCredle D., Milford D., Sanjad S., Lifton R.P. Paracellin-1, a renal tight junction protein required for paracellular Mg(2+) resorption. Science. 1999;285:103–106.

14. Kausalya P.J., Amasheh S., Gunzel D., Wurps H., Muller D., Fromm M., Hunziker W. Disease-associated mutations affect intracellular traffic and paracellular Mg2+ transport function of claudin-16. J. Clin. Invest. 2006;116:878–891.

15. Weber S., Hoffmann K., Jeck N., Saar K., Boeswald M., Kuwertz-Broeking E., Meij I.I.C., Knoers N.V.A.M., Cochat P., Sulakova T., Bonzel K.E., Soergel M., Manz F., Schaerer K., Seyberth H.W., Reis A., Konrad M. Familial hypomagnesaemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis maps to chromosome 3q27 and is associated with mutations in the PCLN-1 gene. Europ. J. Hum. Genet. 2000;8:414–422.

16. Simon D.B., Bindra R.S., Mansfield T.A., Nelson-Williams C., Mendonca E., Stone R., Schurman S., Nayir A., Alpay H., Bakkaloglu A., Rodriguez-Soriano J., Morales J.M., Sanjad S.A., Taylor C.M., Pilz D., Brem A., Trachtman H., Griswold W., Richard G.A., John E., Lifton R.P. Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB, cause Bartter's syndrome type III. Nature Genet. 1997;17:171–178.

17. Keebaugh A.C., Sullivan R.T., NISC Comparative Sequencing Program, Thomas J.W. Gene duplication and inactivation in the HPRT gene family. Genomics. 2007;89:134–142.

18. Bruce L.J., Cope D.L., Jones G.K., Schofield A.E., Burley M., Povey S., Unwin R.J., Wrong O., Tanner M.J.A. Familial distal renal tubular acidosis is associated with mutations in the red cell anion exchanger (band 3, AE1) gene. J. Clin. Invest. 1997;100:1693–1707.

19. Wilson J.M., Kelley W.N. Human hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase: structural alteration in a dysfunctional enzyme variant (HPRT-Munich) isolated from a patient with gout. J. Biol. Chem. 1984;259:27–30.

20. Becker M.A. Hyperuricemia and Gout. In: Scriver C.R.; Beaudet A.L.; Sly W.S.; Valle D. (eds.): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Vol. II. New York: McGraw-Hill (8th ed.). 2001. P. 2625.

21. Xu P., Zhu X.L., Huecksteadt T.P., Brothman A.R., Hoidal J.R. Assignment of human xanthine dehydrogenase gene to chromosome 2p22. Genomics. 1994;23:289–291.

22. Ichida K., Amaya Y., Kamatani N., Nishino T., Hosoya T., Sakai O. Identification of two mu-tations in human xanthine dehydrogenase gene responsible for classical type I xanthinuria. J. Clin. Invest. 1997;99:2391–2397.

23. Sakamoto N., Yamamoto T., Moriwaki Y., Teranishi T., Toyoda M., Onishi Y., Kuroda S., Sakaguchi K., Fujisawa T., Maeda M., Hada, T. Identification of a new point mutation in the human xanthine dehydrogenase gene responsible for a case of classical type I xanthinuria. Hum. Genet. 2001;108:279–283.

24. Takada Y., Kaneko N., Esumi H., Purdue P.E., Danpure C.J. Human peroxisomal L-alanine:glyoxylate aminotransferase: evolutionary loss of a mitochondrial targeting signal by point mutation of the initiation codon. Biochem. J. 1990;268:517–520.

25. Pirulli D., Puzzer D., Ferri L., Crovella S., Amoroso A., Ferrettini C., Marangella M., Mazzola G., Florian F. Molecular analysis of hyperoxaluria type 1 in Italian patients reveals eight new mutations in the alanine:glyoxylate aminotransferase gene. Hum. Genet. 1999;104: 523–525.

26. Purdue P.E., Allsop J., Isaya G., Rosenberg L.E., Danpure C.J. Mistargeting of peroxisomal L-alanine:glyoxylate aminotransferase to mitochondria in primary hyperoxaluria patients depends upon activation of a cryptic mitochondrial targeting sequence by a point mutation. Proc. Nat. Acad. Sci. 1991;88:10900–10904.

27. Barbosa M., Lopes A., Mota C., Martins E., Oliveira J., Alves S., De Bonis P., do Ceu Mota M., Dias C., Rodrigues-Santos P., Fortuna A.M., Quelhas D., Lacerda L., Bisceglia L., Cardoso M.L. Clinical, biochemical and molecular characterization of cystinuria in a cohort of 12 patients. Clin. Genet. 2012;81:47–55.

28. Arcidiacono T., Mingione A., Macrina L., Pivari F., Soldati L., Vezzoli G. Idiopathic calcium nephrolithiasis: a review of pathogenic mechanisms in the light of genetic studies. Am J Nephrol. 2014;40(6):499–506.

29. Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Konstantinova O.V., Tupitsyna T.V., Slominskii P.A., Kali-nichenko D.N. The relationship between unilateral and bilateral urolithiasis and genetic factors. Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya. 2015;2:68–70. Russian (Аполихин О.И., Сивков А.В., Константинова О.В., Тупицына Т.В., Сломинский П.А., Калиниченко Д.Н. Связь од-ностороннего и двустороннего уролитиаза с генетическими факторами. Экспериментальная и клиническая урология. 2015;2:68–70).

30. Vezzoli G., Terranegra A., Arcidiacono T., Soldati L. Genetics and calcium nephrolithiasis. Kidney international. 2011;80(6):587–93.

31. Vezzoli G., Soldati L., Gambaro G. Update on primary hypercalciuria from a genetic perspective. J Urol. 2008;179(5):1676–1682.

32. Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Konstantinova O.V., Tupitsyna T.V., Slominskii P.A., Kali-nichenko D.N. Geneticheskie faktory riska obrazovaniya mnozhestvennykh kamnei pochek v ros-siiskoi populyatsii. Urologiia. 2015;4:4–7. Russian (Аполихин О.И., Сивков А.В., Константинова О.В., Тупицына Т.В., Сломинский П.А., Калиниченко Д.Н. Генетические факторы риска образования множественных камней почек в российской популяции. Урология. 2015;4:4–7).

33. Monico C.G., Milliner D.S. Genetic Determinants of Urolithiasis. Nat Rev Nephrol. 2011;8(3):151–162.

34. Claverie M.F. Familial hypomagnesaemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis: clinical and molecular characteristics. Clinl Kid J. 2015;8(6):656–664.

35. Konrad M., Hou J., Weber S., Dötsch J., Kari J.A., Seeman T., Kuwertz-Bröking E., Peco-Antic A., Tasic V., Dittrich K., Alshaya H.O., von Vigier R.O., Gallati S., Goodenough D.A., Schaller A. CLDN16 genotype predicts renal decline in familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis. J Am Soc Nephrol. 2008;19(1):171–181.

36. Mal'tsev S.V., Mikhailova T.V., Kravtsova O.A. Genetic risk factors for the formation of mul-tiple renal stones in the Russian population. – 2014 – Prakticheskaya meditsina. Pediatriya. 2014;14:118–125. Russian (Мальцев С.В., Михайлова Т.В., Кравцова О.А. Генетические и клинические аспекты нефролитаза и нефрокальциноза у детей с гиперкальциурией. – 2014 – Практическая медицина. Педиатрия. 2014;14:118–125).

37. Iwaki T., Sandoval-Cooper M.J., Tenenhouse H.S., Castellino F.J. A missense mutation in the sodium phosphate co-transporter Slc34a1 impairs phosphate homeostasis. J Am Soc Nephrol. 2008;19(9):1753–1762.

38. Lee N.P.Y., Tong M.K., Leung P.P., Chan V.W., Leung S., Tam P.-C., Chan K.-W., Lee K.-F., Yeung W.S.B., Luk J.M. Kidney claudin-19: localization in distal tubules and collecting ducts and dysregulation in polycystic renal disease. FEBS Lett. 2006;580:923–931.

39. Konrad M., Schaller A., Seelow D., Pandey A.V., Waldegger S., Lesslauer A., Vitzthum H., Suzuki Y., Luk J.M., Becker C., Schlingmann K.P., Schmid M. and 11 others. Mutations in the tight-junction gene claudin 19 (CLDN19) are associated with renal magnesium wasting, renal failure, and severe ocular involvement. Am. J. Hum. Genet. 2006;79:949–957.

40. Faguer S., Chauveau D., Cintas P., Tack I., Cointault O., Rostaing L., Vargas-Poussou R., Ribes D. Renal, ocular, and neuromuscular involvements in patients with CLDN19 mutations. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(2):355–360.

41. Segawa H., Kaneko I., Takahashi A., Kuwahata M., Ito M., Ohkido I., Tatsumi S., Miyamoto, K. Growth-related renal type II Na/Pi cotransporter. J. Biol. Chem. 2002;277:19665–19672.

42. Dasgupta D., Wee M.J., Reyes M., Li Y., Simm P.J., Sharma A., Schlingmann K.P., Janner M., Biggin A., Lazier J., Gessner M., Chrysis D., Tuchman S., Baluarte H.J., Levine M.A., Tiosano D., Insogna K., Hanley D.A., Carpenter T.O., Ichikawa S., Hoppe B., Konrad M., Sävendahl L., Munns C.F., Lee H., Jüppner H., Bergwitz C. Mutations in SLC34A3/NPT2c are associated with kidney stones and nephrocalcinosis. J Am Soc Nephrol. 2014;25(10):2366–2375.

43. Suzuki M., Ohki G., Ishibashi K., Imai M. A single amino acid mutation results in a rapid in-activation of epithelial calcium channels. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002;291:278–285.

44. Anas K., Wu M.-S., Sung-Ching Wong H., Hsu Y.-W., Chou Y.-H., n Chen H.-Y. A Single Nucleotide Polymorphism (rs4236480) in TRPV5 Calcium Channel Gene Is Associated with Stone Multiplicity in Calcium Nephrolithiasis Patients. Mediators Inflamm. 2015;2015:375427.

45. Telci D., Dogan A.U., Ozbek E., Polat E.C., Simsek A., Cakir S.S., Yeloglu H.O., Sahin F. KLOTHO gene polymorphism of G395A is associated with kidney stones. Am J Neph-rol. 2011;33(4):337–343.

46. Xu C., Song R.J., Yang J., Jiang B., Wang X.L., Wu W., Zhang W. Klotho gene polymorphism of rs3752472 is associated with the risk of urinary calculi in the population of Han nationality in Eastern China. Gene. 2013;526(2):494–497.

47. Simon D.B., Karet F.E., Hamdan J.M., Di Pietro A., Sanjad S.A., Lifton R.P. Bartter's syn-drome, hypokalemic alkalosis with hypercalciuria, is caused by mutations in the Na-K-2Cl co-transporter NKCC2. Nature Genet. 1996;13:183–188.

48. Halbritter J., Baum M., Hynes A.M., Rice S.J., Thwaites D.T., Gucev Z.S., Fisher B., Spaneas L., Porath J.D., Braun D.A., Wassner A.J., Nelson C.P., Tasic V., Sayer J.A., Hildebrandt F. Four-teen monogenic genes account for 15% of nephrolithiasis/nephrocalcinosis. J Am Soc Neph-rol. 2015;26(3):543–551.

49. Hildebrandt F. Genetic kidney diseases. Lancet. 2010;375(9722):1287–1295.

50. Thorleifsson G., Holm H., Edvardsson V., Walters G.B., Styrkarsdottir U., Gudjartsson D.F., Sulem P., Halldorsson B.V., de Vegt F., d'Ancona F.C.H., den Heijer M., Franzson L., and 12 oth-ers. Sequence variants in the CLDN14 gene associate with kidney stones and bone mineral densi-ty. Nature Genet. 2009;41:926–930.

51. Toka H.R., Genovese G., Mount D.B., Pollak M.R., Curhan G.C. Frequency of rare allelic var-iation in candidate genes among individuals with low and high urinary calcium excretion. PLoS One. 2013;8(8):e71885.

52. Guha M., Bankura B., Ghosh S., Pattanayak A.K., Ghosh S., Pal D.K., Puri A., Kundu A.K., Das M. Polymorphisms in CaSR and CLDN14 Genes Associated with Increased Risk of Kidney Stone Disease in Patients from the Eastern Part of India. PLoS One. 2015;10(6):e0130790.

53. Chou Y.H., Juo S.H., Chiu Y.C., Liu M.E., Chen W.C., Chang C.C., Chang W.P., Chang J.G., Chang W.C. A polymorphism of the ORAI1 gene is associated with the risk and recurrence of calcium nephrolithiasis. J Urol. 2011;185(5):1742–1746.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Т. В. Филиппова – д.м.н., профессор кафедры медицинской генетики, e-mail: dr.filippova@mail.ru

Сведения об авторах:
Филиппова Т.В. – д.м.н., профессор кафедры медицинской генетики лечебного факультета, зав. Отделением медицинской генетики УКБ № 2 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Се-
ченова» Минздрава России; e-mail: dr.filippova@mail.ru
Аляев Ю.Г. – член-корр. РАН, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой урологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Се-
ченова» Минздрава России
Руденко В.И. – д.м.н., профессор кафедры урологии, зав. отделением рентген-ударноволновой дистанционной литотрипсии УКБ № 2 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Се-
ченова» Минздрава России; e-mail: rudenko-vadim@rambler.ru
Асанов А.Ю. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России; e-mail: asanov@mmascience.ru
Гаджиева З.К. – д.м.н., ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Се-
ченова» Минздрава России
Субботина Т.И. – к.м.н., доцент, заведующая учебной частью кафедры медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России; e-mail: kuha48@yandex.ru
Перекалина А.Н. – студентка 6-го курса ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь