Генетические аспекты мочекаменной болезни

В статье представлены обобщенные результаты отечественных и зарубежных исследователей по изучению генетических аспектов мочекаменной болезни (МКБ). Показана важность ранней и точной диагностики наследственных заболеваний, сопровождающихся камнеобразованием, с использованием молекулярно-генетических методов в связи с необходимостью их своевременной терапии и профилактики для родственников пациентов. Приведены примеры применения молекулярно-генетических методов для диагностики моногенной и мультифакториальной патологий, сопровождающихся камнеобразованием, в практической работе врачей-урологов. Обосновано использование современных постгеномных технологий в оценке риска наследственной предрасположенности к МКБ.

Оказание высококвалифицированной медицинской помощи на современном уровне не представляется возможным без медико-генетического обеспечения. От выяснения генетической основы того или иного заболевания во многом зависят успех его лечения и профилактика. По данным ВОЗ, более 90% всей патологии человека составляют болезни с наследственной предрасположенностью, за исключением моногенных и хромосомных болезней, имеющих исключительно генетическую природу возникновения. Клинические реакции инфекционной патологии тоже во многом зависят от генотипа. Расшифровка структуры генома человека открыла путь к пониманию молекулярных основ болезней, разработке принципиально новых стратегических подходов к их диагностике и лечению.

Мочекаменная болезнь (МКБ) занимает одно из ведущих мест в структуре урологических заболеваний и представляет одну из актуальных проблем современной урологии в связи с высокой распространенностью и склонностью к рецидивированию [1, 2]. Уролитиаз является третьим по встречаемости урологическим заболеванием, частота которого составляет 15–25%. Распространенность нефролитиаза среди населения России составляет: у детей – 19–20 случаев, у подростков – 80–82, у взрослых – 450–460 на 100 тыс. населения. Примерно в 65–70% случаев болезнь диагностируют у лиц в возрасте 20–25 лет, т.е. в наиболее трудоспособном периоде жизни [3, 4]. В подавляющем большинстве случаев в 80% причиной МКБ являются кальциевые конкременты (85–90% – оксалатно-кальциевые, 1–10% – фосфатно-кальциевые, 5% – оксалат и фосфат кальция в сочетании с мочевой кислотой). На мочекислые камни приходится 5–10%, на струвитные – 5–15%, на цистиновые – 1–3% [5, 6].Несмотря на внедрение современных методов лечения (дистанционная литотрипсия, чрескожная нефролитотрипсия), частота рецидивов остается на довольно высоком уровне и достигает 38,4–50,0% [7, 8]. Увеличение распространенности заболевания указывает на необходимость поиска факторов риска камнеобразования и в связи с этим – более пристального рассмотрения вопроса о роли наследственности и генетических критериев диагностики. К настоящему времени достаточно убедительно доказана тесная взаимосвязь генетических нарушений с клиническими проявлениями практически всех заболеваний человека, в том числе МКБ. Основную долю случаев МКБ, несомненно, следует отнести к мультифакториальной патологии, т.е. болезням с наследственным предрасположением, и лишь несколько десятков заболеваний (по данным каталога В. А. Маккьюсика), сопровождающихся уролитиазом, имеют моногенную природу наследования. И хотя точное число моногенных наследственных синдромов, сопровождающихся уролитиазом, назвать достаточно сложно и они относятся к редким наследственным заболеваниям, многие из них хорошо известны практикующим врачам-урологам (болезнь Дента, синдром Барттера, синдром Леша–Нихана и др.). Как уже отмечалось, гиперкальциурия, гипероксалурия считаются наиболее важными факторами риска МКБ. Из всех нарушений состава мочи чаще всего при МКБ отмечается гиперкальциурия, которая наблюдается у 40–50% больных. В табл. 1 представлены примеры моногенных синдромов МКБ, связанных с преобладанием кальциевых камней.

Как уже отмечалось, моногенные формы МКБ, сопровождающиеся гиперкальциурией, в основном являются редкими заболеваниями и проявляются сразу после рождения или в первые годы жизни ребенка. Не вызывает сомнений важность ранней и точной диагностики патологии с использованием молекулярно-генетических методов в связи с необходимостью своевременного назначения соответствующей терапии и профилактики заболевания у родственников пациента. В настоящее время молекулярно-генетическая диагностика уже успешно применяется для диагностики наследственных синдромов, связанных с образованием кальциевых камней, которые встречаются в клинической практике врача-уролога.

Болезнь Дента (Х-сцепленный рецессивный нефролитиаз) является аллельным вариантом Х-сцепленного тубулярного почечного нарушения, характеризующегося протеинурией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом, нефролитиазом и почечной недостаточностью. Почечные депозиты состоят из кальция фосфата и кальция оксалата. Болезнь Дента обусловлена мутациями в гене хлоридного канала 5 (CLCN5), расположенном на хромосоме Xp11.22. Определены следующие мутации гена CLCN5: p.Trp279Ter-мутация привела к потере 469 аминокислот из D6-области до С-конца; p.Arg648Ter-мутация привела к потере 100 аминокислот с С-конце белка, удаление домена D13; p.Leu200Arg-мутация нарушила распределение заряда в домене D3 белка; p.Ser520Pro-мутация разрушила спираль в D11 [9]. Описан аномально большой экзон гена 11 CLCN5 [10, 11].

Гипофосфатемический нефролитиаз; остеопороз. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. D. Prie и соавт. обнаружили две мутации гена натрий-фосфорного транспортера тип 2 SLC34A1: p.Аla48Phe и p.Val147Met, ген картирован на хромосоме 5q35.3. Авторы также описали 2 нуклеотидные замены в смежных положениях SLC34A1 гена: c.223G>T и c.224C>T. Мутантный белок привел к снижен...

Т.В. Филиппова, Ю.Г. Аляев, В.И. Руденко, А.Ю. Асанов, З.К. Гаджиева, Т.И. Субботина, А.Н. Перекалина