Генетические факторы моногенных форм кальциевого уролитиаза

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2018.4.154-160

09.10.2018
109

1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Россия, Москва (ректор – академик РАН, проф., д.м.н. П. В. Глыбочко); 2 ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия, Москва; 3 ГБУЗ МКНЦ им. А. С. Логинова ДЗМ, Россия, Москва; 4ФКУЗ «МСЧ МВД РФ по РД», Махачкала, Россия

В статье представлены обобщенные результаты отечественных и зарубежных исследований по изучению генетических аспектов мочекаменной болезни (МКБ), связанной с нарушением обмена кальция. Показана значимость ранней и точной диагностики наследственных заболеваний, сопровождающихся камнеобразованием в почках. Приведен список наиболее значимых моногенных форм МКБ, которых на сегодняшний день насчитывается более 80. Использование таких молекулярно-генетических методов, как NGS (next generation sequencing), позволяет установить точную генетическую причину заболевания, индивидуально подойти к лечению пациента и осуществить своевременную профилактику патологии у родственников пробанда.

Расшифровка структуры генома человека открыла путь к пониманию молекулярных основ болезней, разработке принципиально новых стратегических подходов к их диагностике и лечению. Не стала исключением и мочекаменная болезнь (МКБ).

Мочекаменная болезнь занимает одно из ведущих мест в структуре урологических заболеваний и представляет одну из актуальных проблем современной урологии в связи с высокой распространенностью и склонностью к рецидивированию [1, 2]. Уролитиаз является третьим по встречаемости урологическим заболеванием, частота которого составляет 15–25%. Распространенность нефролитиаза среди населения России составляет у детей 19–20 случаев, у подростков – 80–82, у взрослых – 450–460 случаев на 100 тыс. населения. Примерно в 65–70% случаев болезнь диагностируют у лиц в возрасте 20–25 лет, т.е. в наиболее трудоспособном периоде жизни [3, 4].

В подавляющем большинстве случаев, практически в 80%, конкременты имеют в своем химическом составе кальций (85–90% – оксалатно-кальциевые, 1–10% – фосфатно-кальциевые, 5% – оксалат и фосфат кальция в сочетании с мочевой кислотой). На мочекислые камни приходится 5–10%, на струвитные – 5–15%, на цистиновые – 1–3% [5, 6]. Несмотря на внедрение современных методов лечения (дистанционная литотрипсия, контактная уретеролитотрипсия, чрескожная нефролитотрипсия), частота рецидивов остается на довольно высоком уровне и достигает 38,4–50% [7, 8]. В связи с ростом распространенности заболевания остается актуальным поиск факторов риска камнеобразования и изучение роли наследственности и генетических критериев диагностики. К настоящему времени убедительно доказана тесная взаимосвязь генетических нарушений с клиническими проявлениями практически всех заболеваний человека, в том числе МКБ. При этом уролитиаз может иметь моногенную природу наследования, а может быть связан с генетической предрасположенностью, в основе которой лежит действие множества генетических факторов во взаимодействии их между собой и с факторами экзогенной природы.

В настоящей работе будут рассмотрены моногенные формы заболевания.

По данным каталога В. А. Маккьюсика (www.omim.org), существует по меньшей мере 80 моногенных форм уролитиаза. В основном они относятся к редким наследственным заболеваниям, однако в силу концентрации таких больных на приеме многие из них хорошо известны практикующим врачам-урологам (болезнь Дента, синдром Барттера, почечный канальциевый ацидоз и др.).

Стоит отметить, что гиперкальциурия и гипероксалурия считаются наиболее важными факторами риска МКБ. Из всех нарушений состава мочи чаще всего при МКБ встречается гиперкальциурия, которая наблюдается у 40–50% больных. Ниже представлена информация о генетической составляющей развития уролитиаза, связанного именно с нарушением кальциевого обмена.

Моногенные формы МКБ, сопровождающиеся образованием кальциевых камней, в основном являются редкими заболеваниями и чаще проявляются сразу после рождения или в первые годы жизни ребенка. Однако среди них немало форм, имеющих различный возраст манифестации. В большинстве случаев ведущим симптомом заболевания выступает непосредственно камнеобразование в почках, тогда как некоторые нозологические формы сопровождаются дополнительными изменениями в других органах и системах. Не вызывает сомнений важность ранней и точной диагностики патологии с использованием молекулярно-генетических методов в связи с необходимостью своевременного назначения соответствующей терапии и профилактики заболевания у родственников пациента. В настоящее время молекулярно-генетическая диагностика уже успешно применяется для верифицирования наследственных синдромов, связанных с образованием кальциевых камней, которые встречаются в клинической практике врача-уролога. В таблице представлены примеры моногенных синдромов МКБ, связанных с преобладанием кальциевых камней.

Как видно из таблицы, для ряда моногенных форм МКБ характерно явление генетической гетерогенности молекулярных причин заболевания. Так, например, аутосомно-рецессивный семейный туморальный гиперфосфатемический кальциноз может быть связан с мутациями в различных генах, в частности в генах GALNT3, FGF23, KL. При этом симптоматика и возраст дебюта заболевания будут однотипными во всех представленных случаях.

В то же время различные мутации в одном гене могут приводить к развитию разнообразных симптомокомплексов. Например, мутации гена CLCN5, экспрессирующегося преимущественно в почках и кодирующего хлорный канал 5-го типа, приводят к развитию разных заболеваний, а именно болезни Дента 1-го типа, низкомолекулярной протеинурии с гиперкальциурическим нефрокальцинозом и гипофосфатемического рахита. Все патологии наследуются Х-сцепленнорецессивно, но имеют разный возраст манифестации и различные клинические проявления (см. таблицу).

Ниже приведено описание наиболее часто встречающихся в практике врачей-урологов моногенных форм кальциевого уролитиаза.

Болезнь Дента – заболевание, характеризующееся Х-сцепленным рецессивным типом насле...

Список литературы

1. Alyaev Yu.G., Rudenko V.I., Gazimiev M.–S.A. Urolithiasis disease. Actual problems of diagnosis and treatment choice. M. Tver’: OOO «Izdatel’stvo «Triada». 2006;236 p. Russian (Аляев Ю.Г., Руденко В.И., Газимиев М.С.А. Мочекаменная болезнь. Актуальные вопросы диагностики и выбора метода лечения. М.-Тверь: ООО «Издательство "Триада"». 2006;236 с.).

2. Alyaev Yu.G., Amosov A.V., Saenko V.S. Metaphylaxis of urolithiasis. M.: EKSMO. 2007. Russian (Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Саенко В.С. Метафилактика мочекаменной болезни. М.: ЭКСМО. 2007).

3. Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Konstantinova O.V., Slominskii P.A., Tupitsina T.V., Kalinichenko D.N. Search for polymorphic variants of candidate genes of urolithiasis in the Russian population. Eksperimental’naya i klinicheskaya urologiya. 2003;3:26–23. Russian (Аполихин О.И., Сивков А.В., Константинова О.В., Сломинский П.А., Тупицина Т.В., Калиниченко Д.Н. Поиск полиморфных вариантов кандидатных генов мочекаменной болезни в российской популяции. Экспериментальная и клиническая урология. 2003;3:26–23).

4. Vasmi Sodimbaru, Latha Pujari. Urolithiasis – an update review over Genetics, Pathophysiology and its clinical management. International journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2014;6(11):24–31.

5. Alyaev Yu.G., Rudenko V.I., Gazimiev M.A., Saenko V.S., Sorokin N.I. Urolithiasis. Modern methods of diagnosis and treatment.. M.: GEOTAR-Media. 2010;38–42. Russian (Аляев Ю.Г., Руденко В.И., Газимиев М.А., Саенко В.С., Сорокин Н.И. Мочекаменная болезнь. Современные методы диагностики и лечения. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010;38–42).

6. Loimann E., Tsigin A.N., Sarkisyan A.A. Pediatric nephrology. Practical guidance. M.: Litera. 2010;390 s. Russian (Лойманн Э., Цигин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология. Практическое руководство. М.: Литтерра. 2010;390 с.).

7. Cherepanova E.V., Dzeranov N. K. Metaphylactics of urolithiasis in outpatient settings.. Eksperimental’naya i klinicheskaya urologiya. 2013;3:33–39. Russian (Черепанова Е.В., Дзеранов Н. К. Метафилактика мочекаменной болезни в амбулаторных условиях. Экспериментальная и клиническая урология. 2013;3:33–39).

8. Fabrizio Dal Moro, Mariangela Mancini, Ivan MatteoTavolini, Vincenzo De Marco, PierfrancescoBassi. Cellular and molecular getaways to Urolithiasis: A new insight. Urologia Internationalist. 2005;74:193–197.

9. Lloyd S.E., Gunther W., Pearce S.H.S., Thomson A., Bianchi M.L., Bosio M., Craig I.W., Fisher S.E., Scheinman S.J., Wrong O., Jentsch T.J., Thakker R.V. Characterisation of renal chloride channel, CLCN5, mutations in hypercalciuric nephrolithiasis (kidney stones) disorders. Hum. Molec. Genet. 1997;6:1233–1239.

10. Lloyd S.E., Pearce S.H.S., Fisher S.E., Steinmeyer K., Schwappach B., Scheinman S.J., Harding B., Bolino A., Devoto M., Goodyer P., Rigden S.P.A., Wrong,O., Jentsch T., Craig I.W., Thakker R.V. A common molecular basis for three inherited kidney stone diseases. Nature.1996;379:445–449.

11. Tosetto E., Ceol M, Mezzabotta F., Ammenti A., Peruzzi L., Caruso M.R., Barbano G., Vezzoli G., Colussi G., Vergine G., Giordano M., Glorioso N., Degortes S., Soldati L., Sayer J., D’Angelo A., Anglani F. Novel mutations of the CLCN5 gene including a complex allele and a 5-prime UTR mutation in Dent disease 1. (Letter) Clin. Genet. 2009;76:413–16.

12. Prie D., Huart V., Bakouh N., Planelles G., Dellis O., Gerard B., Hulin P., Benque-Blanchet F., Silve C., Grandchamp B., Friedlander G. Nephrolithiasis and osteoporosis associated with hypophosphatemia caused by mutations in the type 2a sodium-phosphate cotransporter. NewEng. J. Med. 2002;347:983–991.

13. Simon D.B., Lu Y., Choate K.A., Velazquez H., Al-Sabban E., Praga M., Casari G., Bettinelli A., Colussi G., Rodriguez-Soriano J., McCredle D., Milford D., Sanjad S., Lifton R.P. Paracellin-1, a renal tight junction protein required for paracellularMg(2+) resorption. Science. 1999;285:103–106.

14. Kausalya P.J., Amasheh S., Gunzel D., Wurps H., Muller D., Fromm M., Hunziker W. Disease-associated mutations affect intracellular traffic and paracellular Mg2+ transport function of claudin-16. J. Clin. Invest. 2006;116:878–891.

15. Weber S., Hoffmann K., Jeck N., Saar K., Boeswald M., Kuwertz-Broeking E., Meij I.I.C., Knoers N.V.A.M., Cochat P., Sulakova T., Bonzel K.E., Soergel M., Manz F., Schaerer K., Seyberth H.W., Reis A., Konrad M. Familial hypomagnesaemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis maps to chromosome 3q27 and is associated with mutations in the PCLN-1 gene. Europ. J. Hum. Genet. 2000;8:414–422.

16. Filippova T.V., Alyaev Yu.G., Rudenko V.I., Asanov A.Yu., Gadzhieva Z.K., Subbotina T.I., Perekalina A.N. Genetic aspects of urolithiasis. Urologiia. 2016;2:95–102. Russian (Филиппова Т.В., Аляев Ю.Г., Руденко В.И., Асанов А.Ю., Гаджиева З.К., Субботина Т.И., Перекалина А.Н. Генетические аспекты мочекаменной болезни. Урология. 2016;2:95–102).

17. Simon D.B., Bindra R.S., Mansfield T.A., Nelson-Williams C., Mendonca E., Stone R., Schurman S., Nayir A., Alpay H., Bakkaloglu A., Rodriguez-Soriano J., Morales J.M., Sanjad S.A., Taylor C.M., Pilz D., Brem A., Trachtman H., Griswold W., Richard G.A., John E., Lifton R.P. Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB, cause Bartter’s syndrome type III. NatureGenet. 1997;17:171–178.

18. Kitanaka S., Takeyama K., Murayama A., Sato T., Okumura K., Nogami M., Hasegawa Y., Niimi H., Yanagisawa J., Tanaka T., Kato S. Inactivatingmutationsinthe 25-hydroxyvitamin D3-1-alpha-hydroxylase geneinpatientswithpseudovitamin D-deficiencyrickets. NewEng. J. Med. 1998;338:653–661.

19. Cheng J.B., Motola D.L., Mangelsdorf D.J., Russell D.W. De-orphanization of cytochrome P450 2R1: a microsomal vitamin D 25-hydroxylase. J. Biol. Chem. 2003;278:38084–93.

20. Casella S.J., Reiner B.J., Chen T.C., Holick M.F., Harrison H.E. A possible genetic defect in 25-hydroxylation as a cause of rickets. J. Pediat. 1994;124:929–932.

21. Arita K., Nanda A., Wessagowit V., Akiyama M., Alsaleh Q.A., McGrath J.A. A novel mutation in the VDR gene in hereditary vitamin D-resistant rickets. Brit. J. Derm. 2008;158:168–171.

22. Manandhar D.S., Sarkawi S., Hunt M.C.J. Ricketswithalopecia-remissionfollowing a courseof 1-alpha-hydroxy vitaminD(3) therapy. Europ. J. Pediat. 1989;148:761–63.

23. Koren R. Vitamin D receptor defects: the story of hereditary resistance to vitamin D. Pediatr Endocrinol Rev. 2006;3(3):470–475.

24. Wang J.T., Lin C.-J., Burridge S.M., Fu G.K., Labuda M., Portale A.A., Miller W.L. Geneticsofvitamin D 1-alpha-hydroxylase deficiencyin 17 families. Am. J. Hum. Genet. 1998;63:1694–1702.

25. Lorenz-Depiereux B., Benet-Pages A., Eckstein G., Tenenbaum-Rakover Y., Wagenstaller J., Tiosano D., Gershoni-Baruch R., Albers N., Lichtner P., Schnabel D., Hochberg Z., Strom T.M. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria is caused by mutations in the sodium-phosphate cotransporter gene SLC34A3. Am. J. Hum. Genet. 2006;78:193–201.

26. Segawa H., Kaneko I., Takahashi A., Kuwahata M., Ito M., Ohkido I., Tatsumi S., Miyamoto K. Growth-related renal type II Na/Pi cotransporter. J. Biol. Chem. 2002;277:19665–19672.

27. Bergwitz C., Roslin N.M., Tieder M., Loredo-Osti J.C., Bastepe M., AbuZahra H., Frappier D., Burkett K., Carpenter T.O., Anderson D., Garabedian M., Sermet I., Fujiwara T.M., Morgan K., Tenenhouse H.S., Juppner H. SLC34A3 mutations in patients with hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria predict a key role for the sodium-phosphate cotransporterNaP(i)-IIc in maintaining phosphate homeostasis. Am. J. Hum. Genet. 2006;78:179–192.

28. Tieder M., Modai D., Shaked U., Samuel R., Arie R., Halabe A., Maor J., Weissgarten J., Averbukh Z., Cohen N., Edelstein S., Liberman U.A. «Idiopathic» hypercalciuria and hereditary hypophosphatemic rickets. Two phenotypical expressions of a common genetic defect. NewEng. J. Med. 1987;316:125–129.

29. Tieder M., Arie R., Bab I., Maor J., Liberman U.A. A new kindred with hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria: implications for correct diagnosis and treatment. Nephron. 1992;62:176–181.

30. Chen Y., Cann M.J., Litvin T.N., Iourgenko V., Sinclair M.L., Levin L.R., Buck J. Soluble adenylyl cyclase as an evolutionarily conserved bicarbonate sensor. Science. 2000;289:625–628.

31. Bushinsky D.A., Favus M.J. Mechanism of hypercalciuria in genetic hypercalciuric rats: inherited defect in intestinal calcium transport. J. Clin. Invest. 1988;82:1585–1591.

32. Coe F.L., Parks J.H., Moore E.S. Familial idiopathic hypercalciuria. NewEng. J. Med. 1979;300:337–340.

33. Streeten E.A., Zarbalian K., Damcott C.M. CYP24A1 mutations in idiopathic infantile hypercalcemia. (Letter) NewEng. J. Med. 2011;365:1741–1742.

34. Schlingmann K.P., Kaufmann M., Weber S., Irwin A., Goos C., John U., Misselwitz J., Klaus G., Kuwertz-Broking E., Fehrenbach H., Wingen A.M., Guran T., Hoenderop J.G., Bindels R.J., Prosser D.E., Jones G., Konrad M. Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia. NewEng. J. Med. 2011;365:410–421.

Об авторах / Для корреспонденции

А в т о р д л я с в я з и: Т. В. Филиппова – д.м.н., профессор кафедры медицинской генетики, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ
им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Россия, Москва; e-mail: dr.filippova@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь