Генетические факторы развития гиперплазии эндо­метрия

Гиперплазия эндометрия представляет собой гинекологическое заболевание, которое характеризуется неравномерной пролиферацией эндометрия с повышенным соотношением железы/строма, по сравнению с нормальным эндометрием. Генетические факторы играют значимую роль в развитии гиперплазии эндометрия. В статье представлены современные данные о генетических детерминантах данного заболевания. Выполненные генетические исследования продемонстрировали ассоциации с формированием гиперплазии эндометрия вариантов отдельных групп генов-кандидатов: гены факторов роста (ТGFβ-1, FGFR2, IGF1, EGF), цитокинов (TNFα, Ltα, TNFR1, ТNFR2, RANTES, I-TAC, MIP1β, MCP1, SDF1, IL-8, RАNТES), цитохромов (CYP2D6, СYP19А1), липидного обмена (APOE, FTO), менархе (UGT2B4, LIN28B, ZNF483, LHCGR, FSHB, F13A1, BSX, TMEM38B, 3q13.32, COMT, KISS1, FTO), рецепторов эстрогенов (ESR2), онкогенов (AKT1, KRAS, EGFR, PIK3CA, BRAF, NRAS, CTNNB1, PTEN, ARID1A). Кроме того, в ряде работ показана связь между гиперплазией эндометрия и экспрессией эстрогеновых рецепторов, циклооксигеназы-2, ряда онкогенных микроРНК (miR-18а, miR-210, miR-221, miR-222). При этом необходимо отметить, что влияние генетических факторов на возникновение гиперплазии эндометрия изучено фрагментарно – количество ассоциативных исследований крайне мало, а полногеномные исследования гиперплазии эндометрия не проводились.
Заключение: На сегодняшний день существует острая необходимость продолжения дальнейших генетико-эпидемиологических исследований гиперплазии эндометрия.

Вклад авторов: Чурносов В.И. – поиск и анализ литературы, обобщение данных, написание текста рукописи; Пономаренко И.В. – разработка концепции статьи, редактирование текста рукописи; Чурносов М.И. – рецензирование, финальное редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 25-25-00034, 
https://rscf.ru/project/25-25-00034/.
Для цитирования: Чурносов В.И., Пономаренко И.В., Чурносов М.И. 
Генетические факторы развития гиперплазии эндометрия.
Акушерство и гинекология. 2025; 9: 40-45
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.121

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) является распространенным гинекологическим заболеванием, характеризующимся утолщением эндометрия с изменением стромально/железистого соотношения [1, 2]. ГЭ рассматривается как предшественник карциномы эндометрия, особенно при наличии атипии [3–5]. Раннее выявление ГЭ может снизить показатели смертности от рака эндометрия [4].

Современные представления об этиопатогенезе ГЭ свидетельствуют о важной роли гормональных факторов в возникновении данной патологии [6, 7]. Неконтролируемое, длительное воздействие эстрогенов на эндометрий способствует его пролиферации [8, 9]. При этом следует отметить, что количество вопросов, касающихся этиопатогенеза ГЭ, значительно превышает количество ответов [10].

Молекулярно-генетические основы развития ГЭ до сих пор недостаточно изучены – нет оценок показателей наследуемости данного заболевания, вклад генетических факторов в формирование ГЭ изучен крайне слабо. Следует отметить, что полногеномные исследования (GWAS) ГЭ до настоящего времени еще не проводились. Имеются лишь единичные исследования генетических детерминант некоторых генов-кандидатов ГЭ [11–27].

Исследование Dieudonné A.S. et al. посвящено изучению связи 33 полиморфных локусов генов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A5 с показателями толщины эндометрия у женщин постменопаузального периода, принимающих тамоксифен [11]. Следует отметить, что тамоксифен метаболизируется до эндоксифена (более активного метаболита) несколькими ферментами цитохрома Р450 (CYP450), включая CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A5. Ученые сделали вывод, что аллель Т гена CYP2D6 (rs1800716) ассоциирован с увеличением толщины эндометрия ≥5 мм у данной группы женщин (р=0,0022).

Demakova N.A. et al. проанализировали вовлеченность 9 молекулярно-генетических маркеров генов цитокинов (-308G/A TNFα, +252A/G Ltα, +36А/G TNFR1, +1663G/А ТNFR2, -403A/G RANTES, A/G I-TAC, +1931А/Т MIP1β, C/G MCP1, -801G/A SDF1) и их комбинаций в формирование ГЭ у женщин Центрального региона России [12]. Установлено, что рисковыми факторами развития ГЭ служат генетический вариант +36 AG TNFR1 (OR=1,87) и следующие комбинации SNPs – +36 AG TNFR1хA I-TACхC MCP1 (ОR=1,98), +36 AG TNFR1хC MCP1 (ОR=1,94), +36 AG TNFR1х+1931 А MIP1β (ОR=1,91), +36 AG TNFR1хA I-TACх-801 G SDF1 (ОR=1,91), а ассоциация генотипа +36 AА TNFR1 с ГЭ характеризуется протективной направленностью (OR=0,58).

В последующей работе Demakova N.A. et al. провели сравнительный анализ связи генов-кандидатов цитокинов с развитием ГЭ и полипов эндометрия у женщин Центрального региона России [13]. Выявлено 14 комбинаций вариантов генов цитокинов, ассоциированных с риском развития ГЭ, включающие следующие полиморфные варианты – -308 G/A TNFα, +252 A/G Ltα, +36 A/G TNFR1, +1663A/G TNFR2, +1931 A/T MIP1β, C/G MCP1, -801 G/A SDF. В формирование полипов эндометрия вовлечены сочетания следующих SNPs – +252 A/G Ltα, +36 A/G TNFR1, -801 G/A SDF1. Следует отметить, что генетические варианты +252 A/G Ltα, +36 A/G TNFR1 и -801G/A SDF1 ассоциированы с развитием как ГЭ, так и полипов эндометрия.

Исследование Ivanova T.I. et al. направлено на изучение роли 5 SNPs генов, участвующих в метаболизме липопротеинов (APOE (р.Cys112Arg и р.Arg158Cys)), железа (HFE (р.Cys282Tyr и р.His63Asp)) и катехоламинов (COMT (р.Val158Met)), в формировании ГЭ и карциномы эндометрия [14]. Результаты работы свидетельствуют об ассоциации варианта APOE (p.Arg158Cys) с развитием сочетанной патологии) (OR=2,58).

В работе van der Putten L.J.M. et al. выполнен анализ молекулярных профилей доброкачественных и злокачественных поражений эндометрия – выявлялись мутации в генах AKT1, KRAS, EGFR, PIK3CA, BRAF, NRAS и CTNNB1 [15]. В образцах тканей эндометрия, взятых у пациенток, имеющих ГЭ с атипией, определены мутации в 18% случаев, а именно в 11% – мутации в гене KRAS, по 6% мутаци...

Чурносов В.И., Пономаренко И.В., Чурносов М.И.