Генетические маркеры прогрессирования ВИЧ-инфекции и развития вторичных заболеваний

На риск инфицирования и скорость прогрессирования ВИЧ-инфекции влияет ряд факторов, в том числе разнообразие генома человека, обусловливающее особенности иммунного ответа на внедрение и развитие вируса в организме. Представлен обзор исследований генетических полиморфизмов, оказывающих влияние на возможность инфицирования и скорость прогрессирования ВИЧ-инфекции, а также их роль в развитии оппортунистических инфекций, в том числе туберкулеза (ТБ). В результате исследований роли генетических маркеров у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ТБ было доказано влияние ряда генетических полиморфизмов на риск развития активного ТБ у пациентов с ВИЧ, независимо от других факторов риска. Однако полученные результаты на данный момент не могут быть использованы в клинической практике для совершенствования диагностики и профилактики ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией, так как требуют уточнения и дополнительных исследований на больших выборках пациентов и среди представителей разных этнических групп.

В ходе изучения ВИЧ-инфекции было показано, что течение заболевания характеризуется большим разнообразием: при естественном течении у большинства (70–80%) пациентов присоединение вторичных заболеваний или снижение количества CD4+-лимфоцитов < 200 клеток/мкл развиваются в течение 6–10 лет после инфицирования (типичные прогрессоры), у 10–15% – в течение 2–5 лет (быст­рые прогрессоры), и около 5% имеют нормальные показатели иммунного статуса либо незначительное снижение количества CD4+-лимфоцитов в течение 10 и более лет (медленные прогрессоры или непрогрессоры) [1, 2]. Появление высокоактивной антиретровирусной терапии (АРТ) позволило повлиять на течение ВИЧ-инфекции и значительно увеличить продолжительность и качество жизни пациентов [3].

На протяжении многих лет изучались факторы, влияющие на различные аспекты течения ВИЧ-инфекции: возраст на момент инфицирования, исходный уровень CD4+-лимфоцитов и РНК ВИЧ, сопутствующие заболевания, субтип ВИЧ [4, 5].

В ходе исследований стало очевидно, что для более глубокого понимания патогенеза ВИЧ-инфекции необходимо также изучение генетических особенностей организма человека. В течение последнего десятилетия все больше внимания уделяется влиянию генетических факторов на возможность инфицирования, характер и скорость прогрессирования заболевания, патологического процесса, эффективность и безопасность лечения, особенности возникновения и развития оппортунистических заболеваний [6].

Широкое исследование генетических факторов стало возможно благодаря развитию методов выявления однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphisms – SNPs), которые представляют собой однонуклеотидные замены в геноме представителей одного вида или между гомологичными участками гомологичных хромосом индивида. Когда две последовательности ДНК отличаются на один нуклеотид, говорят о наличии двух аллелей одного гена [7]. В обозначении SNP цифры означают положение нуклеотида, буквы — замену в этом положении, однако необходимо отметить, что определенная часть полиморфизмов все еще известна под своими нестандартными, исторически сложившимися аббревиатурами [8]. В международных базах данных SNPs идентифицируются по номеру rs (reference sequence – референсный сиквенс человека).

Несмотря на то что более 99% последовательности ДНК у всех людей одинаково, мутации, которые возникают, в том числе при замене одного нуклеотида на другой, обеспечивают изменчивость последовательностей ДНК и, как следствие, разнообразие организмов. Геном человека, по некоторым оценкам [9], содержит около 10 млн однонуклеотидных полиморфизмов.

Большое количество SNPs в геноме человека, достаточная плотность их расположения позволяют успешно использовать их в качестве генетических маркеров [10].

Развитие методов высокопроизводительного генотипирования привело к использованию сотен и тысяч полиморфных маркеров в рамках одного исследования. Данный подход – полногеномное ассоциативное исследование (genome-wide association study – GWAS) – позволяет провести комплексный анализ SNPs на большой выборке пациентов (10 000–100 000 человек) с последующей статистической обработкой и выявить связь определённых признаков или заболеваний с генетическими различиями людей [11].

Были определены гены-кандидаты, полиморфные маркеры которых ассоциируются с различными вариантами течения ВИЧ-инфекции.

Объектом иммуногенетических исследований являются гены, кодирующие основные звенья иммунного ответа, формирующегося на внедрение ВИЧ в организм человека.

Было выявлено несколько десятков генетических полиморфизмов, влияющих на разные стадии патогенеза ВИЧ-инфекции, коррелирующих с задержкой или ускоренным прогрессированием заболевания. Среди них гены, кодирующие хемокиновые рецепторы и их лиганды, гены главного комплекса гистотовместимости, цитокины, факторы клеточного иммунитета, принимающие участие в формировании иммунного ответа [12].

Большая часть исследований была посвящена изучению влияния генетических особенностей человека на процесс взаимодействия ВИЧ с клетками организма.

Проник­новение ВИЧ в клетку-мишень – многоступенчатый процесс, начинающийся с взаимодействия вируса с пер­вичным рецептором, в роли которого выступает CD4. В результате последовательных конформационных изменений белков вируса происходит его присоединение ко второму рецептору — CCR5 или CXCR4, за которым следует слияние вирусной и клеточной мембран. Естественными (в отсутствие ВИЧ-инфекции) лигандами CCR5 являются хемокины MIP-lα (макрофагальный воспалительный белок 1α), МIР-1β и RANTES (хемокин, экспрессируемый и секретируемый активированными Т-клетками), единственный природный лиганд CXCR4 – фактор SDF-1 (фактор стромальных клеток 1) [13].

В роли факторов, ограничивающих эффективность процесса присоединения, могут выступать как сами ре­цепторы, так и их лиганды. Те варианты генов, которые сооб­щают организму относительную устойчивость к зара­жению, часто одновременно защищают и от прогрессирования инфекции [12].

Исследования генетических полиморфизмов вторич­ных рецепторов начались с обнаружения широко извест­ной на данный момент мутации гена CCR5, возникающей в результате делеции 32 пар нуклеотидов в кодирующей области гена. В зависимости от популяции частота гомозигот по аллелю ССR5Δ32 варьирует от 0 до 2%, гетерозигот – от 1 до 13% [14]. Наличие мутации ССR5Δ32 приводит к синтезу укороченного и функционально неактивного варианта рецептора. В результате у гомозигот по данному аллелю практически полностью отсутствует возможность ВИЧ-инфицирования. Механизм невосприимчивости к ВИЧ в этом случае объясняется простым отсутствием необходи­мого для присоединения вируса рецептора. Это открытие было первым доказательством существования генетиче­ски предопределенной устойчивости к з...

>

Кулабухова Е.И., Кравченко А.В., Зимина В.Н, Покровская А.В.