Генетические вариации транспортеров морфина: распространенность полиморфизмов гена ABCB1 среди онкологических пациентов паллиативного профиля

Цель исследования: оценить распространенность клинически значимых однонуклеотидных полиморфизмов гена ABCB1 (rs1128503, rs2032582, rs1045642) у онкологических пациентов паллиативного профиля, получающих морфин, с целью обоснования перспектив фармакогенетического подхода к персонализированной анальгетической терапии.
Материалы и методы: В исследование были включены 86 пациентов с онкологическими заболеваниями, находящихся на паллиативной стадии и получающих морфин, а также 100 пациентов контрольной группы без онкологических заболеваний. Генотипирование полиморфизмов ABCB1 проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Также оценивалась динамика болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на трех этапах терапии.
Результаты: Установлена высокая частота гетерозиготных вариантов CT по полиморфизмам rs1128503 и rs1045642. Анализ по ВАШ показал снижение болевого синдрома с 8 до 2 баллов после начала терапии морфином, что подтверждает его эффективность.
Заключение: Полиморфизмы гена ABCB1 могут играть значимую роль в вариабельности ответа на морфин у онкологических пациентов. Полученные данные подчеркивают необходимость дальнейших исследований для разработки персонализированных стратегий обезболивания с учетом генетических особенностей.

Введение

Ген ABCB1, также известный как MDR1, отвечает за синтез P-гликопротеина (P-gp), выполняющего функцию транспортера различных соединений, включая морфин, через клеточные мембраны. Экспрессия данного белка обнаруживается в таких органах, как кишечник, печень, почки и головной мозг. Согласно данным множества исследований, ингибирование или индукция P-gp являются важными механизмами, приводящими к лекарственным взаимодействиям, влияя на концентрацию и биодоступность препаратов [1].

Эффективность анальгетической терапии опиоидами, в т.ч. морфином, зависит не только от его рецепторного связывания и метаболической трансформации, но и от процессов транспорта через физиологические барьеры. Одним из ключевых механизмов, регулирующих проникновение морфина в центральную нервную систему и его элиминацию, является активный транспорт с участием P-гликопротеина, кодируемого геном ABCB1 [2]. Этот белок относится к семейству ABC-транспортеров и играет важную роль в ограничении поступления ксенобиотиков в головной мозг, а также в их выведении через почки и печень. Наиболее изученные полиморфизмы ABCB1 C1236T (rs1128503), G2677T (rs2032582) и C3435T (rs1045642) ассоциированы с изменением уровня экспрессии P-гликопротеина, что влияет на фармакокинетику и фармакодинамику опиоидных анальгетиков [3, 4].

Полиморфизм C1236T (rs1128503) представляет собой синонимичную замену, которая тем не менее может влиять на стабильность мРНК и уровень экспрессии белка. Полиморфизм G2677T (rs2032582) является миссенс-мутацией, приводящей к изменению структуры транспортера, что может повлиять на его способность к субстратному транспорту. Полиморфизм C3435T (rs1045642) ассоциирован с пониженной экспрессией P-гликопротеина, что может увеличивать проникновение лекарственных препаратов в центральную нервную систему и изменять их клиренс [5].

Цель исследования: анализ распространенности генетической вариабельности гена ABCB1 в европеоидной популяции онкологических пациентов паллиативного профиля, получавших морфин в качестве обезболивающей терапии, а также в контрольной группе. Изучение частоты встречаемости данных генетических вариантов позволит оценить их значимость в фармакогенетическом подходе к персонализированному обезболиванию.

Материалы и методы

Исследование проводилось на клинической базе ГБУЗ «Московский многопрофильный центр паллиативной помощи ДЗМ» в соответствии с соглашением о научном сотрудничестве с ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ №515-С от 18.10.2022. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (протокол №01-21 от 22.01.2021).

В исследовании приняли участие 86 пациентов отделения паллиативной помощи с верифицированным диагнозом онкологического заболевания и 100 пациентов без онкологических заболеваний в качестве контрольной группы.

Отбор пациентов для контрольной группы осуществлялся на базе лечебно-диагностического отделения ГКБ № 4 Москвы. В исследование включались пациенты, проходившие профилактическое медицинское обследование (диспансеризацию) и не имеющие хронических заболеваний или иных отклонений от нормы по результатам клинико-лабораторного и инструментального обследований. Пациенты контрольной группы включались в исследование с верифицированным согласно медицинской документации диагнозом «здоров» [7]

Характеристики пациентов, которые были включены в исследуемую и контрольную группу, приведены в табл. 1.

Критерии включения в исследование: оформленное и подписанное информированное согласие на участие в исследовании, возраст старше 18 лет, пациенты мужского и женского пола, верифицированный диагноз онкологического заболевания, выраженный болевой синдром (сильная боль): ≥7 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0–10 баллов) в соответствии с Клиническими рекомендациями, морфин в текущем листе назначения пациента, минимальный курс морфина на момент включения – не менее 5 дней (до 1 месяца), клиренс креатинина >30 мл/мин, печеночные ферменты АСТ/АЛТ – не более 3 норм, билирубин общий – не более 50–60 мкмоль/л, первичная локализация опухоли не в печени, метастазы – не более М1, химиотерапия не позднее чем за 3 месяца до вклю...

Хайтович Е.Д., Ших Е.В., Ибрагимов А.Н., Гергель М.А., Борисов А.С., Казаков Р.Е.