Генетическое сходство между пациентами с различными вариантами ишемического инсульта

25.10.2015
814

School of Medicine and Public Health, School of Biomedical Sciences and Pharmacy, and School of Nursing and Midwifery, University of Newcastle, Australia; Clinical Research Design, IT and Statistical Support Unit, Public Health Research Program, Hunter Medical Research Institute, Newcastle, Australia; Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, UK; Institute for Stroke and Dementia Research, Klinikum der Universität Mün-chen, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany; Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Program in Medical and Population Genetics, Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA; Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit and Stroke Prevention Research Unit, Nuffield Department of Clinical Neuroscience, University of Oxford, UK; Department of Medicine and Department of Neurology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD; Imperial College Cerebrovascular Research Unit, Imperial College, London, UK; Cardiovascular Health Research Unit, Department of Medicine and Department of Epidemiology, University of Washington, Seattle, WA; Institute of Molecular Medicine and Human Genetics Center, the University of Texas Health Science Center at Houston, TX; Department of Cerebrovascular Disease, IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy; Department of Neurology, Veterans Affairs Medical Center, Baltimore, MD; Department of Neurology, Rhode Island Hospital, Providence, RI; Departments of Epidemiology, Neurology, and Radiology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands; School of Medicine, University of Adelaide, Australia; Hunter Haematology Research Group, Calvary Mater Newcastle Hospital, Newcastle, Australia; Hunter Medical Research Institute, Newcastle, Australia; Department of Neurology, Mayo Clinic, Jacksonville, FL; Department of Medicine (Geriatrics), University of Mississippi Medical Center, Jackson, MS; Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, MD; Group Health Research Institute, Group Health, Seattle, WA; Department of Neurology, Boston University School of Medicine, Boston, MA; Pathology North, NSW Pathology and Department of Neurology, John Hunter Hospital, Newcastle, Australia; Institute of Cardiovascular Research, Royal Holloway University of London (ICR2UL) & Ashford and St Peters Hospital; Division of Clinical Neurosciences, University of Edinburgh, UK; Departments of Neurology and Public Health Sciences, University of Virginia, Charlottesville, VA; Munich Cluster for Systems Neurology (SyNergy), Munich, Germany; and Queensland Brain Institute, The University of Queensland, Australia.

Предпосылки и цель исследования. Несмотря на умеренную наследуемость, фенотипическая гетерогенность ишемического инсульта препятствует открытию каузативных генов, тем самым стимулируя проведение анализа диагностических вариантов при небольших размерах выборки. Мы оценили доказательства общей генетической основы трех основных вариантов инсульта: атеросклероза крупных артерий (АКА), кардиоэмболии и болезни мелких сосудов (БМС) для проведения потенциальных перекрестных анализов вариантов ин­сульта. Методы. Для проведения анализа использовали полногеномные обобщенные данные 12 389 пациентов с ишемическим инсультом (в т.ч. 2167 случаев АКА, 2405 случаев кардиоэмболии и 1854 случаев БМС) и 62 004 лиц контрольной группы из консорциума Metastroke. Также были доступны данные индивидуальных генотипов 4561 пациента с инсультом и 7094 лиц контрольной группы. Генетические корреляции между отдельными вариантами инсульта изучали с использованием линейных смешанных моделей и оценки полигенных профилей. Для выявления общих аллелей риска провели мета-анализ сочетанного фенотипа АКА-БМС (4021 пациент и 51 976 лиц контрольной группы). Результаты. Высокую генетическую корреляцию выявили между АКА и БМС с использованием линейных смешанных моделей (rg=0,96, СО=0,47, р=9×10-4) и оценки профилей (rg=0,72; 95% доверительный интервал от 0,52 до 0,93). Между АКА и кардиоэмболией и БМС и кардиоэмболией корреляция была умеренной при использовании линейных смешанных моделей, но незначительно отличалась от нуля при использовании оценки профилей. При проведении обобщенного мета-анализа АКА и БМС выявили сильную ассоциацию (р=1×10-7) для однонуклеотидного полиморфизма около гена опиоидных рецепторов μ1 (OPRM1). Выводы. Наши результаты показывают, что АКА и БМС, которые до сих пор считали генетически различными заболеваниями, могут иметь существенный общий генетический компонент. Комбинированные анализы АКА и БМС позволят увеличить мощность исследований для определения аллелей с небольшим эффектом, влияющих на общие патофизиологические процессы.

Ишемический инсульт (ИИ) является сложным заболеванием, на развитие которого оказывают влияние многочисленные клинические, генетические факторы и факторы риска образа жизни. Хорошо известны традиционные факторы риска, такие как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение, однако генетические факторы, на долю которых приходится до 30–40% риска [1], изучены недостаточно. Несмотря на последние достижения в области генотипирования с высокой пропускной способностью, прогресс в области открытия гена ИИ развивается медленно из-за технического характера регистрации случаев ИИ и его этиологической гетерогенности. Последнее обусловливает патофизиологические различия и подразумевает наличие генетических различий между пациентами, что затрудняет выявление генов предрасположенности к ИИ.

Для облегчения диагностики и клинического ведения были разработаны схемы классификации ИИ на диагностические варианты [2, 3]. К основным вариантам относятся атеросклероз крупных артерий (АКА), кардиоэмболия и болезнь мелких сосудов (лакунарный ИИ, БМС). При использовании этой достаточно фенотипически однородной категоризации в исследованиях полногеномных ассоциаций (ИПГА) выявили несколько генетических ассоциаций, характерных для отдельных вариантов ИИ [4–7]. В отличие от этого при более обобщенном определении ИИ были выявлены только 2 значимые полногеномные ассоциации [8, 9], несмотря на использование выборок с 5-кратным увеличением размера. Мощность исследования ассоциации заключается в равновесии между размером выборки и размером эффекта локуса риска, при этом генетическая однородность оказывает влияние на показатели размера эффекта. На сегодняшний день ИПГА ИИ были сосредоточены на отдельных вариантах инсульта, что привело к уменьшению размера выборок и снижению мощности некоторых локусов при наличии общей генетической основы между вариантами ИИ [10].

Цель настоящего исследования заключалась в изучении генетических корреляций между тремя основными вариантами ИИ с использованием данных ИПГА отдель­ных пациентов и обобщенных статистических показателей мета-анализа международного консорциума по генетике инсульта [6, 7] и консорциума Metastroke [5]. Генетические корреляции изучали с использованием двух различных методов: линейные смешанные модели (ЛСМ) [11] и оценка полигенных профилей [12].

МЕТОДЫ

Источники данных

В исследование Metastroke включили 15 отдельных исследований с участием 12 389 пациентов с ИИ и 62 004 лиц контрольной группы европеоидной расы (таблица I в дополнительных данных on-line). Детали проведения этих 15 исследований, в т.ч. методы генотипирования, фенотипирования и демографические данные участников были подробно описаны ранее [5]. Пациенты и лица контрольной группы не участвовали в проведении каких-либо исследований, что было подтверждено данными генотипирования. Случаи инсульта классифицировали по вариантам с использованием системы TOAST [2], при этом идентифицировали 2167 случаев ИИ на фоне АКА, 2405 случаев кардиоэмболии и 1854 случаев БМС; у остальных пациентов был другой, неопределенный или криптогенный генез ИИ. В каждом исследовании определяли генотип пациента с использованием стандартизированных панелей HapMap Phase 2 или 1000 Genomes, соответствующие дополнительным моделям логистической регрессии для всех однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), и представили регрессионные статистические данные для ИИ и его вариантов (по возможности). Также были доступны данные ИПГА отдельных пациентов в трех крупнейших выборках консорциума Metastroke: 2 из Wellcome Trust Case Control Consortium 2 Study (Великобритания и Мюнхен) [6] и Australian Stroke Genetics Collaborative [7], которые генотипировали с использованием панелей Illumina с аналогичным содержанием. Все исследования были одобрены соответствующими комитетами по этике, и участники дали письменное информированное согласие.

Линейные смешанные модели

Данные о генотипах из трех выборок с данными отдель­ных пациентов объединили для получения единого набора данных с помощью программного обеспечения PLINK [13]. Соблюдая строгий контроль качества удалили ОНП, которые не генотипировали во всех выборках, с >0,5% недостающих данных, значением р Харди-Вайнберга 1% недостающих данных и одно из каждой пары с абсолютным значением полногеномного сходства >0,05 [14]. Основные компоненты происхождения рассчитали в обобщенной выборке после трех повторений анализа главных компонентов с удалением резко отклоняющихся значений (>5 стандартных отклонений от среднего на PC1-5) [15].

Наследственность и генетические корреляции (rg) между подтипами оценивали с использованием ЛСМ [14] с внесением поправок на 20 главных компонентов. Статистику отношения правдоподобия применяли для проверки значимого отклонения показателей от нуля. Показатели наследуемости были преобразованы в шкалу ответственности, предполагающей распространенность заболевания в течение жизни 2% для ИИ, при этом на долю каждого из трех основных подтипов приходится по ≈20% (всего 60%),...

Список литературы

  1. Bevan S., Traylor M., Adib-Samii P., Malik R., Paul N.L., Jackson C., et al. Genetic heritability of ischemic stroke and the contribution of previously reported candidate gene and genomewide associations. Stroke. 2012;43:3161–3167. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.665760.
  2. Adams H.P. Jr, Bendixen B.H., Kappelle L.J., Biller J., Love B.B., Gordon D.L., et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993;24:35–41.
  3. Ay H., Furie K.L., Singhal A., Smith W.S., Sorensen A.G., Koroshetz W.J. An evidence-based causative classification system for acute ischemic stroke. Ann Neurol. 2005;58:688–697. doi: 10.1002/ana.20617.
  4. Gretarsdottir S., Thorleifsson G., Manolescu A., Styrkarsdottir U., Helgadottir A, Gschwendtner A, et al. Risk variants for atrial fibrillation on chromosome 4q25 associate with ischemic stroke. Ann Neurol. 2008;64:402–409. doi: 10.1002/ana.21480.
  5. Traylor M., Farrall M., Holliday E.G., Sudlow C., Hopewell J.C., Cheng Y.C., et al; Australian Stroke Genetics Collaborative, Wellcome Trust Case Control Consortium 2 (WTCCC2); International Stroke Genetics Consortium. Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes (the METASTROKE collaboration): a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet Neurol. 2012;11:951–962. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70234-X.
  6. Bellenguez C., Bevan S., Gschwendtner A., Spencer C.C., Burgess A.I., Pirinen M., et al. Genome-wide association study identifies a variant in hdac9 associated with large vessel ischemic stroke. Nat Genet. 2012;44:328–333
  7. Holliday E.G., Maguire J.M., Evans T.J., Koblar S.A., Jannes J., Sturm J.W., et al; Australian Stroke Genetics Collaborative; International Stroke Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2. Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke. Nat Genet. 2012;44:1147–1151. doi: 10.1038/ng.2397.
  8. Kilarski L.L., Achterberg S., Devan W.J., Traylor M., Malik R., Lindgren A., et al; GARNET Collaborative Research Group, Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Australian Stroke Genetic Collaborative, the METASTROKE Consortium, and the International Stroke Genetics Consortium. Meta-analysis in more than 17,900 cases of ischemic stroke reveals a novel association at 12q24.12. Neurology. 2014;83:678–685. doi: 10.1212/WNL.0000000000000707.
  9. Ikram M.A., Seshadri S., Bis J.C., Fornage M., DeStefano A.L., Aulchenko Y.S., et al. Genomewide association studies of stroke. N Engl J Med. 2009;360:1718–1728. doi: 10.1056/NEJMoa0900094.
  10. Visscher P.M., Brown M.A., McCarthy M.I., Yang J. Five years of GWAS discovery. Am J Hum Genet. 2012;90:7–24. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.11.029.
  11. Lee S.H., Wray N.R., Goddard M.E., Visscher P.M. Estimating missing heritability for disease from genome-wide association studies. Am J Hum Genet. 2011;88:294–305. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.02.002.
  12. Dudbridge F. Power and predictive accuracy of polygenic risk scores PLoS Genet. 2013;9:e1003348. doi: 10.1371/journal.pgen.1003348.
  13. Purcell S., Neale B., Todd-Brown K., Thomas L., Ferreira M.A., Bender D., et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet. 2007;81:559–575. doi: 10.1086/519795.
  14. Yang J., Lee S.H., Goddard M.E., Visscher P.M. GCTA: a tool or genomewide complex trait analysis. Am J Hum Genet. 2011;88:76–82. doi:10.1016/j.ajhg.2010.11.011.
  15. Price A.L., Patterson N.J., Plenge R.M., Weinblatt M.E., Shadick N.A., Reich D. Principal components analysis corrects for stratification in genomewide association studies. Nat Genet. 2006;38:904–909. doi: 10.1038/ng1847.
  16. Zhang Y., Chapman A.M., Plested M., Jackson D., Purroy F. The incidence, prevalence, and mortality of stroke in France, Germany, Italy, Spain, the UK, and the US: a literature review. Stroke Res Treat. 2012;2012:436125. doi: 10.1155/2012/436125.
  17. Willer C.J., Li Y., Abecasis G.R. METAL: fast and efficient meta-analysis of genomewide association scans. Bioinformatics. 2010;26:2190–2191. doi: 10.1093/bioinformatics/btq340.
  18. Lin D.Y., Sullivan P.F. Meta-analysis of genome-wide association studies with overlapping subjects. Am J Hum Genet. 2009;85:862–872. doi:10.1016/j.ajhg.2009.11.001.
  19. Purcell S., Cherny S.S., Sham P.C. Genetic Power Calculator: design of linkage and association genetic mapping studies of complex traits. Bioinformatics. 2003;19:149–150.
  20. Purcell S.M., Wray N.R., Stone J.L., Visscher P.M., O’Donovan M.C., Sullivan P.F., et al. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature. 2009;460:748–752.
  21. Wray N.R., Lee S.H., Kendler K.S. Impact of diagnostic misclassification on estimation of genetic correlations using genome-wide genotypes. Eur J Hum Genet. 2012;20:668–674. doi: 10.1038/ejhg.2011.257.
  22. Meschia J.F., Barrett K.M., Chukwudelunzu F., Brown W.M., Case L.D., Kissela B.M., et al; Siblings with Ischemic Stroke Study (SWISS) Investigators. Interobserver agreement in the trial of org 10172 in acute stroke treatment classification of stroke based on retrospective medical record review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2006;15:266–272. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2006.07.001.
  23. Wray N.R., Yang J., Hayes B.J., Price A.L., Goddard M.E., Visscher P.M. Pitfalls of predicting complex traits from SNPs. Nat Rev Genet. 2013;14:507–515. doi: 10.1038/nrg3457.
  24. Lee S.H., Goddard M.E., Wray N.R., Visscher P.M. A better coefficient of determination for genetic profile analysis. Genet Epidemiol. 2012;36:214–224. doi: 10.1002/gepi.21614.
  25. Wray N.R., Lee S.H., Mehta D., Vinkhuyzen A.A., Dudbridge F., Middeldorp C.M. Research review: Polygenic methods and their application to psychiatric traits. J Child Psychol Psychiatry. 2014;55:1068–1087. doi: 10.1111/jcpp.12295.
  26. Lettre G., Palmer C.D., Young T., Ejebe K.G., Allayee H., Benjamin E.J., et al. Genome-wide association study of coronary heart disease and its risk factors in 8,090 African Americans: the NHLBI CARe Project. PloS Genet. 2011;7:e1001300. doi: 10.1371/journal.pgen.1001300.
  27. Boiten J., Lodder J., Kessels F. Two clinically distinct lacunar infarct entities? A hypothesis. Stroke. 1993;24:652–656.
  28. Fisher C.M. The arterial lesions underlying lacunes. Acta Neuropathol. 1968;12:1–15.

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь