Герцептин: новые перспективы в лечении рака

Герцептин (трастузумаб) представляет собой моноклональные антитела против HER2/new рецепторов, гиперэкспрессия кторых часто обнаруживается в ткани рака молочной железы. Установлено, что Герцептин вызывает иммунно-опосредованную цитоксичность, блокирует пролиферацию и апоптоз клеток-мишеней, обладает антиангиогенной активностью. Подробно рассматриваются принципы использования Герцептина при лечении рака молочной железы как в качестве монотерапии, так и в комбинации с цитостатическими препаратами. Обсуждаются возможности применения Герцептина при других злокачественных опухолях. Подчеркивается, что перспективы дальнейшего клинического использования Герцептина связаны с более детальным анализом гиперэкспрессии HER2/new, выяснением корреляции HER2/new с клиническим течением болезни и эффективностью лечения при различных типах опухолей. Рассматриваются методы определения гиперэкспрессии HER2/new.

Сенсацией в клинической онкологии стало высокоэффективное использование Герцептина (трастузумаб), моноклональных антител против HER2/neu рецептора, у больных раком молочной железы. Именно Герцептин и Мабтера (ритуксимаб) открыли новый раздел в современном лечении злокачественных опухолей – направленную биотерапию, которая позволяет прицельно уничтожать только опухолевые клетки.

Высокая эффективность Герцептина связана с механизмами действия антител к HER2/neu. Оказалось, что моноклональные антитела к HER2/neu способны не только вызывать иммунно-опосредованную (антитело- и комплемент-зависимую) цитотоксичность, но и непосредственно блокировать пролиферацию и вызывать апоптоз клеток-мишеней. Для Герцептина показана антиангиогенная активность [14]. Он ингибирует синтез TGF-b, ангиопоэтина-1, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1).

Белок HER2/neu является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия этого белка на мембране клеток молочной железы возникает чаще всего в результате амплификации гена, для других типов опухолей это еще не доказано. Гиперэкспрессия HER2/neu в ткани рака молочной железы обнаружена у 20-30% больных.

Гиперэкспрессия HER2/neu в опухоли (HER2/neu⁺ опухоль) сопровождается резким снижением апоптоза, усилением пролиферации, уменьшением числа рецепторов эстрогенов в опухоли, снижением эффективности химио- и эндокринотерапии и т.д. Показано потенцирование HER2/neu активности других рецепторов семейства: HER1 (EGFR), HER3 и HER4.

Оказалось, что определение гиперэкспрессии HER2/neu имеет большое значение при раке молочной железы, при котором он активно изучается как прогностический фактор [20].

На сегодняшний день накоплено достаточно клинических доказательств, подтверждающих данные экспериментов in vitro и in vivo, что гиперэкспрессия HER2/neu связана с резистентностью к гормонотерапии эстрадиол- и прогестерон-позитивных больных. Однако на сегодня не имеется достаточных доказательств, позволяющих рекомендовать использование HER2/neu-статуса для определения больных, резистентных к гормонотерапии. Вместе с тем, существует рекомендация использовать адъювантное лечение доксорубицин-содержащими режимами в дополнение к тамоксифену у ER⁺HER2⁺ больных [20].

Показано, что современные антиароматазные препараты одинаково эффективны как при ER⁺HER- опухолях, так и ER⁺HER- опухолях. Обобщенные данные свидетельствуют, что больные с гиперэкспрессией HER2/neu более вероятно ответят на терапию антрациклин-содержащими режимами, чем на лечение алкилирующими агентами. Поэтому для HER2/neu⁺ больных более предпочтительно назначение антрациклин-содержащих схем. Для HER2/neu^- больных могут быть рекомендованы как ЦМФ-содержащие, так и антрациклин-содержащие режимы. Однако необходимы дополнительные исследования для выбора оптимальной дозы доксорубицина (60 мг/м² или выше). Данные о влиянии HER2/neu на эффективность таксан-содержащих режимов противоречивы.

На сегодняшний день не накоплено достаточно данных, позволяющих говорить о прогностической значимости HER2/neu для других типов новообразований.

Клиническое использование герцептина при раке молочной железы

Герцептин в настоящее время занял прочную позицию в лечении рака молочной железы. Препарат разрешен к применению в монотерапии больных с HER2/neu⁺ метастатическим раком молочной железы во 2-3 линии, а так же в комбинации с цитостатическими агентами у больных, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического рака.

Герцептин эффективен при самостоятельном применении в 1 линии терапии метастатического рака молочной железы. Среди 114 больных с гиперэкспрессией HER3⁺ или HER2⁺ (FISH^- или FISH⁺) значительная регрессия опухоли достигнута при HER3⁺ - у 35% больных, при HER2⁺ FISH⁺ - у 34% больных. В то же время у HER2⁺ FISH- пациентов лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. При продолжении лечения Герцептином не имели прогрессирования через 12 месяцев после начала лечения 57% больных с полной или частичной ремиссией и 51% больных с длительной стабилизацией (более 6 месяцев).

При лечении Герцептином 336 больных раком молочной железы полная или частичная ремиссия была получена в 1-2 линии терапии у 26% и 22% женщин соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER3⁺ или FISH⁺ частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER3⁺ или HER2⁺) только 26%.

Разработаны два режима применения Герцептина [21]:

1. Еженедельное внутривенное введение в дозе 2 мг/кг, 30-минутная инфузия (первая доза 4 мг/кг, 90-минутная инфузия...!-->

И.П. Ганьшина, Е.В. Степанова