Глифлозины при неалкогольной жировой болезни печени: перспективы применения за границами диабета, кардио- и нефропротекции

Аннотация. Глифлозины (ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров, SGLT) на сегодняшний день являются одной из наиболее многочисленных групп противодиабетических средств. Помимо прямого гипогликемизирующего действия, для этих препаратов установлено наличие широкого спектра плейотропных эффектов, из которых наибольшую известность имеют кардиои ренопротекторный. В последнее десятилетие не меньшее внимание исследователей привлекала способность глифлозинов оказывать благоприятное влияние на течение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), реализуемое через ряд вторичных механизмов. Настоящий обзор содержит данные об особенностях гепатопротекторного действия глифлозинов, а также анализ современного ландшафта клинических исследований этой группы препаратов при НАЖБП.

ВВЕДЕНИЕ

Глифлозины представляют собой класс фармакологически активных соединений, способных к селективному обратимому ингибированию трансмембранных гликопротеинов – натрий-глюкозных котранспортеров (sodium/glucose cotransporter, SGLT; рис. 1). SGLT относятся к семейству транспортеров растворенных веществ 5 (solute carrier family 5, SLC5) и включают две изоформы, идентичные приблизительно на 58% [1].

SGLT типа 1 экспрессируются в дистальной части извитого канальца почки и опосредуют реабсорбцию (3–10% в физиологических условиях и до 40% при блокаде SGLT типа 2) глюкозы из первичной мочи. SGLT типа 2 осуществляют натрий-зависимую реабсорбцию 90–97% глюкозы в проксимальных почечных канальцах [2]. Основные различия между двумя типами SGLT приведены в таблице 1.

История глифлозинов началась в 1835 г. с выделением из коры яблони структурного родоначальника группы – халкона флоризина – и последовавшего за этим открытия его способности вызывать глюкозурию [5]. На сегодняшний день известны следующие подгруппы глифлозинов.

1. Селективные ингибиторы SGLT-1: GSK1614235; KGA-2727; мизаглифлозин.

2. Селективные ингибиторы SGLT-2: бексаглифлозин; дапаглифлозин; ипраглифлозин; канаглифлозин; лусеоглифлозин; ремоглифлозин; серглифлозин; тофоглифлозин; эмпаглифлозин; энавоглифлозин; эртуглифлозин.

3. Двойные ингибиторы SGLT-1/2: LX2761; ликоглифлозин; сотаглифлозин.

В общем случае глифлозины являются С-гликозидами β-D-глюкозы с замещенной аномерной гидроксильной группой (рис. 2), однако среди них встречаются соединения с несколько отличающейся структурой как гликона, так и агликона [6].

Имеющиеся на сегодня данные о селективности некоторых представителей группы глифлозинов отражены на рисунке 3.

Общие закономерности фармакокинетики глифлозинов подразумевают сравнительно высокую биодоступность при приеме внутрь, высокую степень связывания с белками и печеночный метаболизм с образованием фармакологически неактивных глюкуронидов и окисленных форм. В реакциях метаболизма принимают незначительное участие CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 [13]. Эмпаглифлозин, канаглифлозин и эртуглифлозин являются субстратами гликопротеина P [14–16].

АНТИДИАБЕТИЧЕСКАЯ, КАРДИОИ НЕФРОПРОТЕКТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ ГЛИФЛОЗИНОВ

Ингибиторы SGLT-2 разрабатывались как новый класс антидиабетических средств с оригинальным механизмом действия – угнетением почечной реабсорбции глюкозы и снижением ее сывороточной концентрации [17]. В 2012–2014 гг. для клинического применения при сахарном диабете 2-го типа (СД 2) Европейским медицинским агентством (EMA) и Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) были одобрены дапаглифлозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин [18–23]. В то время стандартной проблемой при появлении на рынке новых антидиабетических средств были опасения их неблагоприятных кардиоваскулярных эффектов, особенно развития или утяжеления сердечной недостаточности [24–28]. Поэтому сердечно-сосудистые события стали предметом особенного внимания и при проведении рандомизированных клинических исследований (РКИ) с глифлозинами [29]. Однако итоги уже первого крупного исследования – EMPA-REG OUTCOME (2015) – показали, что такой ингибитор SGLT-2, как эмпаглифлозин не просто безопасен для больных СД 2 высокого сердечно-сосудистого риска, но и кардинально улучшает их кардиоваскулярный и «почечный» прогноз, снижая сердечно-сосудистую и общую смертность [30, 31]. Результаты КИ с канаглифлозином (CANVAS program, CREDENCE), дапаглифлозином (DECLARE-TIMI 58), а позднее и с сотаглифлозином (SOLOIST-WHF, SCORED) в целом подтвердили данные, полученные в EMPAREG OUTCOME, что позволило говорить о классспецифическом эффекте ингибиторов SGLT-2 [32– 36]. Общим для всех изученных глифлозинов оказалось снижение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и замедление прогрессирования дисфункции почек у больных СД 2.

Между тем от внимания исследователей не ускользнула диспропорция между «скромным» сахароснижающим эффектом ингибиторов SGLT2 и «драматическим» улучшением исходов, а также отсутствие прямой связи между этими характеристиками. Довольно скоро была сформулирована и в дальнейшем частично экспериментально подтверждена гипотеза об универсальном кардиоренопротективном действии глифлозинов, выходящем за рамки лечения нарушений углеводного обмена [37–43].

Результаты РКИ не заставили с...

В.А. Приходько, С.В. Оковитый, А.Н. Куликов