Гликогеновая болезнь у детей: проблемы диагностики и лечения

Несмотря на значительные успехи отечественной медицины, в нашей стране продолжает сохраняться гиподиагностика целой группы наследственных нарушений углеводного обмена, объединенных под общим термином «гликогеновая болезнь» и характеризующихся избыточным накоплением гликогена с нормальной или измененной структурой в различных органах и тканях, чаще в печени и мышцах. Патогенетическая терапия для печеночных форм гликогеновой болезни (ГБ) до настоящего времени не разработана. Все это неминуемо влечет за собой раннюю инвалидизацию пациентов и значительно увеличивает риск летального исхода от несовместимых с жизнью осложнений. Тем не менее, строгое соблюдение специализированной диеты, симптоматическая терапия и эффективный самоконтроль позволяют избежать метаболической декомпенсации, что значительно улучшает прогноз заболевания и повышает качество жизни пациентов. В связи с этим необходимо постоянное совершенствование врачей в плане диагностики и терапии ГБ у детей. В статье представлены обобщающие сведения по данным вопросам и обсуждены наиболее актуальные темы дальнейших исследований.

Введение

В сфере детской практической гепатологии особое место занимают орфанные заболевания, протекающие с поражением печени, к которым, в частности, относится гликогеновая болезнь (ГБ). В нашей стране опыт курации таких пациентов ввиду редкости этой нозологии относительно невелик, а соответственно, отсутствует достаточное число врачей-специалистов в данной области. Клинико-лабораторная картина заболевания чрезвычайно многообразна, что часто затрудняет своевременную его диагностику, приводит к развитию тяжелых осложнений и инвалидизации больных. В связи с этим представляется актуальным изложить в настоящей статье современные сведения по этиологии, патогенезу, клинической картине, методам диагностики и лечениия ГБ у детей.

Классификация

В структуру понятия «гликогеновая болезнь» входит не менее 15 типов генетически обусловленных патологических состояний, в основе которых лежит нарушение синтеза или расщепления гликогена с накоплением последнего в различных органах и тканях, преимущественно в печени и мышцах. В настоящее время принято использовать классификацию, предложенную G. Cori в 1954 г. и построенную по хронологическому принципу: типы ГБ обозначаются римскими цифрами и располагаются в порядке открытия фенотипа и соответствующих ферментных дефектов [1]. Однако классификация постоянно пересматривается, что вызывает сложности при проведении дифференциальной диагностики между разными типами заболевания. Например, сейчас отсутствует деление на подтипы VIa и VIb. Также исключен из номенклатуры VIII тип ГБ. При этом значительно расширена классификация типа IX, в структуре которого выделено 5 подтипов (а1, а2, b, c, d). Кроме того, в классификацию добавлены новые типы – XIV, XV. Ранее индекс Х был присвоен заболеванию, связанному с дефицитом циклической 3,5-АМФ-зависимой киназы (описан у единственной больной), но впоследствии эта форма патологии была отнесена к типу VI. Сейчас к подтипу X относят заболевание, вызванное недостаточностью мышечной фосфоглицератмутазы-2. Хотя дефицит гликогенсинтазы не приводит к избыточному накоплению гликогена в печени, а наоборот – к его крайне низкому содержанию, эта форма патологии часто классифицируется как ГБ типа 0, поскольку она также является дефектом метаболизма гликогена и вызывает изменения, сходные с другими формами ГБ. Важно отметить, что у одного пациента возможно сочетание нескольких ферментных дефектов, и в таких случаях принято говорить о неидентифицированных типах этого заболевания [2]. В настоящей статье мы коснемся только тех типов ГБ, которые протекают с преимущественным поражением печени (типы I, III, VI и IX).

Этиология

Гликогеновую болезнь Iа-типа вызывают мутации гена G6PC, кодирующего глюкозо-6-фосфатазу, что приводит к ее недостаточности в печени, почках, слизистой оболочке кишечника [3, 4], а также, по некоторым данным, – в островках β-клеток поджелудочной железы и желчного пузыря [5]. Причиной возникновения ГБ Ib-типа являются мутации гена SLC17A4, кодирующего микросомальный транспортный белок Т1 (транслоказу глюкозо-6-фосфатазы), что приводит к ее дефициту в печени, почках, слизистой оболочке кишечника [6]. Гликогеновая болезнь III типа возникает в результате мутаций гена AGL, кодирующего гликоген-деветвящий фермент, который имеет две каталитические единицы: амило-1,6-глюкозидазу и 4-альфа-глюканотрансферазу, способные функционировать независимо друг от друга, однако для нормального действия деветвящего фермента необходима активность обеих каталитических единиц. Подавляющее большинство больных имеют дефицит этого энзима как в печени, так и в мышцах (подтип IIIa), однако примерно у 15 % пациентов он отмечается только в печени (подтип IIIb). Наличие указанных подтипов объясняется различной экспрессией фермента в тканях [7–10].

Причиной возникновения ГБ VI- типа являются мутации гена PYGL, кодирующего фосфорилазу печени [11, 12]. Гликогеновая болезнь IX-типа развивается на фоне мутаций в гене PHKA2 – для IXa1, IXa2 подтипов, в PHKAB – для IXb подтипа [13, 14].

Патогенез

Описание основных звеньев патогенеза и клинико-лабораторных проявлений ГБ I типа может служить основанием для понимания симптомов всех остальных печеночных форм этой патологии. Причиной развития I типа ГБ является наследственный дефект глюкозо-6-фосфатазы – фермента, обеспечивающего выход глюкозы в кровоток после ее высвобождения из гликогена клеток печени. Таким образом, нарушается реакция образования свободной глюкозы из глюкозо-6-фосфата, следствием чего является гипогликемия. Кроме того, вследствие дефекта глюкозо-6-фосфатазы происходит накопление в клетках печени субстрата блокированной реакции – глюкозо-6-фосфата, который, вовлекаясь в процесс катаболизма, превращается в пируват и лактат. При этом в крови значительно повышается уровень лактата, поэтому возможно развитие метаболического лактат-ацидоза. В тяжелых случаях результатом гипогликемии могут быть судороги, кома и лета...

А.Н. Сурков