Глюкозотоксичность и инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа: пути преодоления

22.09.2017
Просмотров: 174

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РФ, кафедра терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, г. Санкт-Петербург

Цель. Изучить секреторную активность β-клеток и периферическю инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) на фоне лечения дапаглифлозином. Материалы и методы. 27 больных СД 2 типа с нецелевым уровнем гликемии. Индекс HOMA-B рассчитывали по формуле: 20×инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл)/глюкозы плазмы натощак (ммоль/л) – 3,5 в группе больных без инсулинотерапии (n=14). Инсулинорезистентность рассчитывали по индексу HOMA-IR: инсулин плазмы натощак×глюкоза плазмы натощак/22,5 у всех больных. Статистические данные были обработаны в программе Statistica. Данные представлены в виде среднего ± стандартное отклонение. Результаты. В исследование включено 33,3% мужчин и 66,6% женщин. Средний возраст был 55,14±2,52 года. Средний индекс массы тела (ИМТ) был 35,11±1,19 кг/м2. Длительность диабета составила 11,1±1,2 года. Глюкоза плазмы натощак была 12,4±0,5 ммоль/л. Гликированный гемоглобин (HbA1c) был 10,3±0,3%. Исходно HOMA-B был 40,80±10,12 и HOMA-IR был 12,27±1,24. Все больные получали дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки в течение года. Глюкоза плазмы натощак и HbA1c уменьшились до 7,74±0,31 ммоль/л и 8,9±0,2% соответственно. Снижение веса составило 6,02±9,91 кг. Уровни систолического и диастолического давления уменьшились до 12,6 мм рт. ст. (p=0,0002) и 5,0 мм рт. ст. (p=0,017) соответственно. HOMA-B увеличился до 59,7±13,4 (p=0,007). HOMA-IR уменьшился до 5,42±0,79 (p=0,0004).

Сахарный диабет (СД) − заболевание, которое приобрело характер эпидемии и встречается у 5−6% населения большинства стран, 95% этих пациентов страдают СД 2 типа. Истинная численность больных СД в 2 раза выше. Это мнение экспертов ВОЗ блестяще доказано в российском исследовании «NATION», согласно которому СД 2 типа был выявлен у 5,4% россиян [1]. Этиопатогенез СД 2 типа достаточно изучен [2] и имеется широкий спектр препаратов для лечения этого заболевания. Одним из новых подходов к контролю гликемии является использование препаратов, блокирующих реабсорбцию глюкозы в почке [3−6]. Известно, что у больных СД 2 типа пороговый уровень гликемии и максимальная емкость почечной реабсорбции глюкозы выше, чем у здоровых. Около 90% реабсорбции глюкозы в почечных канальцах обеспечивает Na+-глюкозный котранспортер 2 типа (НГЛТ-2), при ингибировании которого снижаются количество реабсорбированной глюкозы и уровень гликемии [7, 8]. Потенциальная безопасность такого метода «ускользания» от гипергликемии доказана при обследовании пациентов с семейной глюкозурией. Первым представителем нового класса пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) − ингибиторов НГЛТ-2 в России стал дапаглифлозин. Эффективность и безопасность препарата были подтверждены в многочисленных клинических исследованиях [3, 9, 10].

Дапаглифлозин − селективный обратимый ингибитор НГЛТ-2, тормозит почечный перенос глюкозы, способствует снижению ее реабсорбции, что приводит к дополнительному выведению глюкозы почками. Глюкозурический эффект наблюдается уже после первой дозы препарата и сохраняется в течение суток. Количество глюкозы в моче зависит от уровня гликемии и скорости клубочковой фильтрации почек (СКФ), при этом не нарушаются синтез эндогенной глюкозы и адекватный ответ на гипогликемию.

Выведение глюкозы почками под действием дапаглифлозина также сопровождается потерей калорий и снижением массы тела [3, 11], слабымы диуретическим и натрийуретическим эффектами, что приводит к небольшому, но устойчивому снижению артериального давления (АД) [10]. По данным многочисленных клинических исследований, частота побочных эффектов при приеме дапаглифлозина сопоставима с таковой при применении плацебо. Учитывая частое сочетание СД 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, актуальны вопросы сердечно-сосудистой безопасности ПССП [12]. По данным метаанализа, включающего 21 клиническое исследование, продемонстрирована безопасность применения дапаглифлозина у пожилых лиц и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [7, 13].

Таким образом, дапаглифлозин – препарат, действие которого не зависит от секреции инсулина, поэтому риск гипогликемии минимален. Помимо быстрого и эффективного контроля гликемии дапаглифлозин способствует снижению массы тела и АД и может быть использован на любом этапе лечения СД 2 типа в монотерапии, в комбинации со многими ПССП и инсулином. Препарат характеризуется высокой общей и сердечно-сосудистой безопасностью, не влияет на функцию почек. Возможно, патогенетический механизм действия дапаглифлозина в значительной степени связан со снижением глюкозотоксичности (ГТ), которая и является одной из причин манифестации и прогрессирования СД 2 типа.

В клинических исследованиях для изучения ГТ и инсулинорезистентности (ИР) используются расчетные индексы HOMA-B и HOMA-IR соответственно. Изучению ИР посвящено большое количество работ, тогда как исследований по изучению ГТ у больных СД 2 типа в литературе представлено недостаточно. Индекс HOMA-B отражает секреторную активность β-клеток и в определенной степени зависит от расы и веса больных [14−16]. Показано, что у больных СД 2 типа по сравнению со здоровыми лицами секреторная активность β-клеток (индекс HOMA-B) существенно снижена [17]. В исследовании по изучению влияния ингибитора НГЛТ-2 ипраглифлозина на ГТ и ИР у больных СД 2 типа показано, что исходная секреторная активность β-клеток (индекс HOMA-B) была...

Список литературы

  1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016;2(19):104-12.
  2. Аметов А.С., Богданова Л.Н. Гипергликемия и глюкозотоксичность – ключевые факторы прогрессирования сахарного диабета 2–го типа. РМЖ. 2010;23(18):1416-8.
  3. Демидова Т.Ю. Ингибиторы SGLT-2: фармакологическая глюкозурия как новый подход в управлении СД 2 типа. Фарматека. 2015;5(298):12–19.
  4. Каджарян В.Г., Капшитарь Н.И. Новое направление в лечении сахарного диабета 2-го типа с помощью ингибиторов натрий-глюкозных транспортеров-2. Проблемы эндокринологии. 2014;4(60):60–4.
  5. Петунина Н.А., Терехова А.Л. Рациональный подход к сахароснижающей терапии диабета 2 типа. Эффективная фармакотерапия. 2014;39:42–9.
  6. DeFronzo R.A., Hompesch M., Kasichayanula S., Liu X., Hong Y., Pfister M., Morrow L.A., Leslie B.R., Boulton D.W., Ching A., LaCreta F.P., Griffen S.C. Characterization of renal glucose reabsorption in response to dapagliflozin in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(10):3169-76.
  7. Мкртумян А.М. Форсига – уникальный подход к лечению больных сахарным диабетом типа 2 на всех этапах прогрессирования заболевания. Эффективная фармакотерапия. 2016;4:22–31.
  8. Ушкалова Е.А. Новый класс антидиабетических препаратов – ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров. Фарматека. 2013;16(269):33–6.
  9. Мкртумян А.М., Егшатян Л.В. Новый неинсулинзависимый подход к терапии сахарного диабета 2 типа. Дапаглифлозин: результаты клинических исследований. Эффективная фармакотерапия. 2015;11:17–25.
  10. Шкала Л.В., Клебан Я.И., Черпак О.В., Шкала О.В., Карапетян Е.А., Волковская Т.Г. Опыт применения дапаглифлозина у больных сахарным диабетом 2-го типа. Международный эндокринологический журнал. 2015;5(69):100-4.
  11. Matthaei S., Bowering K., Rohwedder K., Grohl A., Parikh S. Dapagliflozin improves glycemic control and reduces body weight as add-on therapy to metformin plus sulfonylurea: a 24-week randomized, double-blind clinical trial. Diabetes Care. 2015;38(3):365-72.
  12. Cefalu W.T., Leiter L.A., de Bruin T.W., Gause-Nilsson I., Sugg J., Parikh S.J. Dapagliflozin’s Effects on Glycemia and Cardiovascular Risk Factors in High-Risk Patients With Type 2 Diabetes: A 24-Week, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study With a 28-Week Extension. Diabetes Care. 2015;38(7):1218–27.
  13. Fioretto P., Giaccari A., Sesti G. Efficacy and safety of dapagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, in diabetes mellitus. Cardiovasc. Diabetol. 2015;14:142.
  14. Torréns J.I., Skurnick J., Davidow A.L., Korenman S.G., Santoro N., Soto-Greene M., Lasser N., Weiss G. Ethnic differences in insulin sensitivity and beta-cell function in premenopausal or early perimenopausal women without diabetes: the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN). Diabetes Сare. 2004;27(2):354-61.
  15. Li W., Zhang S., Liu H., Wang L., Zhang C., Leng J., Yu Z., Yang X., Tian H., Hu G. Different associations of diabetes with β-cell dysfunction and insulin resistance among obese and nonobese Chinese women with prior gestational diabetes mellitus. Diabetes Care. 2014; 37(9):2533–9.
  16. Yoon H., Jeong D.K., Lee K.S., Kim H.S., Moon A.E., Park J. Relationship between metabolic syndrome and metabolic syndrome score and beta cell function by gender in Korean populations with obesity. Endocr. J. 2016;63(9):785-93.
  17. Song Y., Manson J.E., Tinker L., Howard B.V., Kuller L.H., Nathan L., Rifai N., Liu S. Insulin sensitivity and insulin secretion determined by homeostasis model assessment and risk of diabetes in a multiethnic cohort of women: the Women’s Health Initiative Observational Study. Diabetes Care. 2007;30(7):1747-52.
  18. Kutoh E., Wada A., Murayama T., Hirate M. Ipragliflozin as an Initial Therapy in Drug Naïve Subjects with Type 2 Diabetes. Drug. Res. (Stuttg) 2016;66(7):345–50.
  19. Hill N.R., Levy J.C., Matthews D.R. Expansion of the homeostasis model assessment of β-cell function and insulin resistance to enable clinical trial outcome modeling through the interactive adjustment of physiology and treatment effects: iHOMA2. Diabetes Сare. 2013;36(8):2324–30.
  20. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Сare. 2004;27(6):1487–95.
  21. Rosenstock J., Vico M., Wei L., Salsali A., List J.F. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy. Diabetes Care. 2012;35(7):1473–8.

Об авторах / Для корреспонденции

Анна Ральфовна Волкова, д.м.н., доцент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова». Адрес: 197022 Санкт-Петербург,
ул. Льва Толстого, д. 6–8. Тел.: (812) 338-66-46. E-mail: volkovaa@mail.ru
Елена Николаевна Остроухова, к.м.н., доцент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова». Тел.: (812) 338-66-46
Ольга Дмитриевна Дыгун, ассистент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова». Тел.: (812) 338-66-46
Людмила Анатольевна Белякова, к.т.н., старший научный сотрудник отдела фармакоэпидемиологии и биомедицинской статистики ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова». Адрес: 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8. Тел. (812) 338-66-86
Кристина Валерьевна Краснюк, клинический ординатор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова». Тел.: (812) 338-66-46
Валентина Сергеевна Сидельникова, студентка 5 курса лечебного факультета ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РФ. Тел.: (812) 338-71-75

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также