Акушерство и Гинекология №2 / 2011
Гомоцистеин, полиморфизмы гена МТНFR и осложнения беременности
Учреждение РАМН НИИ медицинской генетики СО РАМН; ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава; Учреждение РАМН НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии СО РАМН, Томск
В обзоре обсуждаются современные представления о роли полиморфных вариантов гена MTHFR в развитии акушерских заболеваний в свете противоречивых результатов исследований по выявлению ассоциаций маркеров данного локуса с осложненным течением беременности.
Начало XXI века ознаменовалось динамичным развитием биоинформационных технологий и формированием нового направления ‒ персонифицированной медицины, которая ориентирована на индивидуальный подход к выбору лекарственных препаратов, диагностике, лечению и профилактике различных заболеваний. Известно, что все индивидуумы обладают одинаковым набором генов, однако все мы отличаемся друг от друга. Эта генетическая вариабельность объясняется полиморфизмами генов. Наиболее известными и изученными среди них являются SNPs (single nucleotide polymorphism) – однонуклеотидные замены в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК), для которых в некоторой популяции существуют различные варианты последовательностей (аллели). Нередко такие мутации в кодирующей части гена приводят к модификации структуры белка, изменению функциональной активности ферментов и как следствие важных клинических параметров. Современные молекулярные технологии позволяют в кратковременный срок проводить генотипирование полиморфизмов с возможностью создания индивидуального генетического портрета человека (совокупности данных о присутствии в геноме индивидуума определенных SNPs).
Роль генетического статуса индивидуума в современной медицинской диагностике прекрасно иллюстрируют данные по полиморфным вариантам гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) – фермента, играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты.
Метилентетрагидрофолатредуктаза катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат. Последний является активной формой фолиевой кислоты, необходимой для синтеза метионина из гомоцистеина (ГЦ) и далее – образования S-аденозилметионина – главного участника метилирования ДНК. В настоящее время общепризнано, что избыток ГЦ является цитотоксическим и тромбогенным фактором в кровеносном русле, играющим важную роль на ранних стадиях развития эндотелиальной дисфункции [42]. По данным ряда исследований, гипергомоцистеинемия (ГГЦ) способна инициировать тромбоз, развивающийся вследствие влияния ГЦ и его метаболитов на некоторые показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, включая тромбоциты, тканевый фактор, протеин С, тромбомодулин, тромбоксан, а также факторы V, VII и XII. Показано, что у пациентов с ГГЦ тромбоциты имеют нормальную морфологию и продолжительность жизни. Тем не менее ГЦ может активировать тромбоциты, усиливая их агрегацию и адгезию. Биосинтез тромбоцитами тромбоксана A значительно повышен при гомоцистеинурии, что также может существенно увеличивать риск тромбоза [7, 49].
Результаты множества клинических работ свидетельствуют о значительном увеличении риска развития акушерской патологии, связанном с повышенным уровнем ГЦ в крови. Наиболее часто возникновение ГГЦ является следствием врожденной недостаточности ферментов, трансформирующих ГЦ в метионин. На сегодняшний день идентифицировано около 70 полиморфных вариантов генов, контролирующих метаболизм ГЦ. Результаты отдельных исследований показывают, что одним из значимых маркеров, предрасполагающих к ГГЦ и сосудистым заболеваниям, является гомозиготный вариант ТТ полиморфизма С677Т гена MTHFR, особенно в сочетании с низким уровнем фолата [59]. Ген MTHFR у человека расположен на коротком плече хромосомы 1 (1p36.3). К настоящему времени в гене MTHFR описано более 100 SNPs, из которых только 16 приводят к аминокислотной замене в первичной структуре белка. Различными исследованиями подтверждено воздействие на каталитическую активность энзима только двух мутаций гена MTHFR – С677Т и А1298С. Функциональное влияние остальных полиморфных вариантов, если оно и имеется, пока остается неизвестным [43].
В 1999 г. продемонстрировано in vitro снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы у гомозигот по аллелю 677Т ...