Гормональная терапия рака предстательной железы

Гормональная терапия (ГТ) является сегодня, по мнению международных экспертов, стандартом лечения больных диссеминированным раком предстательной железы (РПЖ). В статье рассматриваются вопросы применения ГТ при локализованном и местнораспространенном РПЖ, включая целесообразность проведения ГТ перед хирургическим лечением и при лучевой терапии. Также обсуждаются некоторые аспекты использования ГТ при метастатическом РПЖ: сравнение немедленной и отсроченной ГТ, актуальность добавления антиандрогенов к кастрационной терапии, возможности применения интермиттирующего режима ГТ.

Андрогены (мужские половые гормоны) физиологически необходимы клеткам предстательной железы (ПЖ) для роста, функционирования и пролиферации. С другой стороны, тестостерон, который сам по себе не является туморогенным, представляет собой фактор, необходимый для роста и размножения опухолевых клеток ПЖ [1]. Наибольшее количество андрогенов вырабатывается в организме мужчины
в яичках, однако биосинтез 5–10 % этих гормонов происходит в надпочечниках. Интенсивность секреции тестостерона находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. В гипоталамусе происходит выработка рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), который стимулирует секрецию ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней долей гипофиза. ЛГ стимулирует выработку тестостерона в клетках Лейдига яичек. Поступая внутрь клеток ПЖ, тестостерон превращается в 5α-дигидротестостерон, который по активности в 10 раз превосходит его. Тестостерон, продолжающий вместе с другими андрогенами циркулировать в крови, по механизму отрицательной обратной связи тормозит секрецию ЛГРГ в гипоталамусе.

Если клетка ПЖ лишается андрогенной стимуляции, она подвергается апоптозу (запрограммированная смерть клетки). Любое лечение, в результате которого происходит подавление активности андрогенов, называется андроген-депривационной терапией (АДТ). В 1941 г. Huggins и Hodges описали влияние хирургической кастрации и применения эстрогенов на прогрессирование метастатического рака ПЖ (РПЖ) [2]. С тех пор АДТ является стандартом лечения распространенного РПЖ. В последующие годы гормональную терапию (ГТ) стали применять на более ранних стадиях РПЖ
(без метастазов), при развитии рецидива болезни после первичного лечения и даже в качестве монотерапии или одного из звеньев мультимодального лечения [3]. В рамках данной статьи мы остановимся на наиболее дискутабельных вопросах ГТ РПЖ.

Методы АДТ

Андрогенная депривация может достигаться двумя методами. Это, во-первых, угнетение секреции андрогенов яичками путем хирургической или медикаментозной кастрации, во-вторых, блокада связывания циркулирующих андрогенов с их рецепторами – антиандрогенная терапия. Использование двух этих методов (сочетание хирургической или медикаментозной кастрации с терапией антиандрогенами) известно под термином “максимальная андрогенная блокада” (МАБ).

1. Снижение концентрации тестостерона (кастрация):

Билатеральная орхидэктомия (хирургическое удаление яичек) – легковыполнимая хирургическая манипуляция, проводимая даже под местной анестезией. При ее применении быстро (через 12 часов) достигается кастрационный уровень тестостерона, однако данный метод является необратимым видом ГТ, оказывающим негативный психологический эффект на пациента.

Эстрогенотерапия – кастрационный эффект осуществляется за счет нескольких механизмов: подавления секреции ЛГРГ, инактивации андрогенов, прямого подавления функции клеток Лейдига; в экспериментах описано также прямое цитотоксическое действие эстрогенов на клетки ПЖ. К побочным эффектам эстрогенотерапии относится выраженная кардиотоксичность, поэтому в настоящее время применение эстрогенов в качестве первой линии ГТ при РПЖ не рекомендуется.

Аналоги (агонисты) ЛГРГ (лейпрорелин, гозерелин, бусерелин, трипторелин) используются в терапии
РПЖ уже более 15 лет и представляю наиболее распространенный вид ГТ. Являются синтетическими аналогами природного ЛГРГ, обычно применяются в виде депо-форм с продолжительностью действия 1–6 месяцев. Изначально аналоги ЛГРГ стимулируют рецепторы гипофиза, что приводит к временному повышению концентраций ЛГ и ФСГ с временным повышением уровня тестостерона (феномен вспышки). Активность различных агонистов ЛГРГ неодинакова. В настоящее время принято считать,
что достижение оптимальных результатов их применения возможно только при снижении уровня тестостерона < 20 нг/дл. При использовании традиционных форм агонистов ЛГРГ концентрация тестостерона > 20 нг/дл выявляется в 18–38 % случаев, тогда как при применении специальной системы доставки лейпрорелина Атригель (биодеградирующий полимерный матрикс) в составе препарата Элигард превышение целевой концентрации тестостерона в 20 нг/дл наблюдается лишь среди 2 % пациентов (см. таблицу) [4].

Антагонисты ЛГРГ – в противоположность агонистам ЛГРГ антагонисты конкурентно связываются с рецепторами ЛГРГ на питуицитах, что приводит к немедленному снижению секреции ЛГ, ФСГ и тестостерона без развития феномена вспышки. Представителем данной группы является абареликс.
При прямом сравнении абареликса и лейпрорелина в исследовании III фазы не отмечено существенных различий в группах больных РПЖ между средними значениями концентраций тестостерона и простат-специфического антигена (ПСА) [5].

2. Антиандрогенная терапия:

Препа...

В.А. Черняев