Хемоинформационный анализ молекулы оротовой кислоты указывает на противовоспалительные, нейропротекторные и кардиопротекторные свойства лиганда магния

Обеспеченность организма магнием принципиально важна для здоровья. Известно, что препараты на основе солей магния с органическими кислотами, в которых анион кислоты служит «переносчиком» магния внутрь клеток, характеризуются высокой биоусвояемостью. В то же время эти анионы-переносчики могут обладать и самостоятельными «целевыми» эффектами, также важными для поддержания тех или иных систем организма. В статье представлены результаты впервые проведенного хемоинформационного анализа молекулы оротовой кислоты (ОК). Установлено сходство оротата с рядом молекул метаболома человека и с различными лекарственными веществами. Результаты анализа отчасти объясняют известную из клинической практики эффективность использования оротата магния у пациентов кардиологического профиля. Кардиопротекторные эффекты ОК могут осуществляться за счет регуляции фермента N-ацетилглюкозаминтрансферазы, ингибирования фосфодиэстераз, регуляции эффектов кофермента PQQ и, возможно, противовоспалительного действия. Кроме того, результаты хемоинформационного анализа указывают на антиоксидантные, иммуномодулирующие, нейропротекторные свойства ОК, которые в настоящее время остаются практически неисследованными. Таким образом, результаты анализа указывают на то, что ОК является самостоятельным действующим веществом, эффекты которого синергидны магнию, а также на перспективы дальнейших исследований по использованию оротата магния в клинической практике.

Введение

Ионы магния жизненно необходимы для функционирования нервной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной и других систем организма. Для компенсации повсеместно распространенной пищевой недостаточности магния используются различные неорганические и органические его соединения, значительно различающиеся по фармакокинетике и в фармакодинамике. Перспективно использование препаратов на основе органических солей магния, характеризующихся более высокой биоусвояемостью по сравнению с неорганическими солями [1].

Каждый препарат на основе той или иной органической соли магния имеет ряд особенностей при клиническом применении. Например, оротат магния (ОМ) в отличие от неорганических оксида или сульфата магния не оказывает слабительного действия и не понижает кислотность желудка. Показана эффективность ОМ при состояниях, сопровождающихся дефицитом магния, в т. ч. у больных, подвергшихся коронарной хирургии [2–4]. Клиническая практика показывает, что ОМ оказывает антиаритмическое и сосудорасширяющее действия, благоприятно влияет на клиническое течение инфаркта миокарда и сердечной недостаточности [5]. Во многом эти эффекты обусловлены самим ионом магния (Mg2+), биодоступность которого значительно повышена за счет использования органического лиганда для его связывания. Возникает резонный вопрос – каков вклад собственно лиганда (оротат-аниона) в молекулярно-фармакологические свойства ОМ?

Оротовая кислота (ОК) образуется в организме в качестве промежуточного продукта при синтезе пиримидиновых нуклеотидов (оротидинфосфата, уридинтрифосфата, цитидинтрифосфата) [6]. Среди продуктов питания наибольшее количества ОК содержат козье и коровье молоко, морковь и свекла. ОК и ее производные являются нутриентами для микробиоты [7]. Например, геномы молочнокислых бактерий Lactobacillus содержат гены, кодирующие специальные белки для транспорта и биотрансформаций ОК [8]. В научной литературе ОК известна под многими синонимами (orotic acid, orodin, orotonin, oroturic, orotyl, orotate, vitamin b13, 6-uracilcarboxylic acid, lactinium, whey factor и др.) и по своей химической структуре является гетероциклическим соединением – 2,6-диоксипиримидин-4-карбоновой кислотой (рис. 1).

В настоящей работе проводится анализ фармакологических «возможностей» химической структуры ОК на основе хемоинформационного подхода – сравнения химической структуры молекулы оротата (молекулярной структуры с недостаточно изученными молекулярно-фармакологическими свойствами) с десятками тысяч других молекул (для которых молекулярно-фармакологические свойства известны). Данное сравнение было проведено с использованием современных методов прикладной математики и интеллектуального анализа данных [9–16], разработанных в рамках алгебраического подхода к распознаванию научной школы акад. РАН Ю.И. Журавлева и чл.-корр. РАН К.В. Рудакова [10–14].

Методы

Хемоинформатика – область исследований на стыке структурной химии, фармакологии и биоинформатики, в которой взаимосвязи типа «химическая структура–свойство вещества» исследуются методами современной информатики. В настоящей работе для проведения хемоинформационного анализа (ХИА) был разработан новый математический метод, основанный на комбинаторной теории разрешимости [9–12]. Имеющиеся в публичном доступе системы для поиска структур, схожих с заданной молекулой (PubChem, ChemSpider и др.), не позволяют получать интересные результаты с практической точки зрения.

Комбинаторная теория разрешимости, представляющая собой развитие алгебраического подхода к задачам распознавания, является современным инструментом для исследования признаковых описаний объектов. В случае задачи установления молекул, химическая структура которых схожа с заданной, объектами исследования являются хемографы. Хемограф (χ-граф) – особая разновидность графа (т. е. математического объекта, являющегося совокупностью множества вершин и множества ребер – связей между вершинами). Хемографом называется конечный связный неориентированный размеченный граф без петель с кликовым числом, не превышающим 3.

В рамках комбинаторной теории разрешимости χ-графы рассматриваются как объекты, а их инварианты (или кортежи инвариантов) – как признаковые описания объектов. В применении к хемографам практически важны теорема о полноте кортежей инвариантов произвольного хемографа и теорема соответствия критерия полноты инварианта критерию разрешимости/регулярности, основной результат которых можно записать в следующей форме: (1), где Pr – множество прецедентов графов (полученный из заданного набора молекулярных структур); iso(G) – метка, указывающая на принадлежность графа G к некоторому классу изоморфных графов (очевидна из описаний молекулы в базе данных химических структур); χ – множество элементарных χ-инвариантов (фрагментов химической структуры); – кортеж-инвариант (список фрагментов структур, применимый к структуре любой молекулы). Если условие (1) выполнено для заданного множества χ, то χ обеспечивает разрешимость задачи над P...

О.А. Громова, И.Ю. Торшин, А.Г. Калачева, Л.Э. Федотова, А.Н. Громов, К.В. Рудаков