Хромосомный мозаицизм эмбрионов человека: вариант нормального развития или патология?

Цель: Анализ современных данных о хромосомном мозаицизме эмбрионов человека, механизмах его формирования и клинической значимости в контексте вспомогательных репродуктивных техно­логий.
Материалы и методы: Проведен систематический обзор литературы, включающий анализ результатов преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А), данных секвенирования отдельных клеток эмбрионов и исходов криопротоколов с переносом мозаичных эмбрионов.
Результаты: Современные методы диагностики выявляют хромосомный мозаицизм в широких пределах в зависимости от применяемых технологий и критериев интерпретации. Секвенирование отдельных клеток демонстрирует высокую распространенность мозаицизма в эмбрионах человека со средней долей анеуплоидных клеток 25%. Механизмы самокоррекции включают селективный апоптоз анеуплоидных клеток, контролируемый костным морфогенетическим белком (BMP4), преимущественное деление эуплоидных клеток и замедление пролиферации анеуплоидных бластомеров. Метаанализ 1106 криоциклов показал отсутствие существенных различий в репродуктивных исходах при уровне мозаицизма менее 50%. Сегментарные хромосомные нарушения ассоциированы с более благоприятными исходами, по сравнению с числовыми аномалиями. Пренатальная диагностика подтверждает нормальный фетальный кариотип в 86% случаев после переноса мозаичных эмбрионов.
Заключение: Результаты исследований указывают на недостаточную диагностическую значимость однократной биопсии трофэктодермы для оценки хромосомного статуса всего эмбриона. Высокая частота мозаицизма и способность эмбриона к самокоррекции позволяют рассматривать определенный уровень хромосомного мозаицизма, как вариант нормального эмбрионального развития, что обосновывает пересмотр критериев отбора эмбрионов для переноса в сторону большей толерантности к низкоуровневому мозаицизму.

Вклад авторов: Савостина Г.В. – анализ данных, составление текста рукописи; Тимофеева А.В., Екимов А.Н. – редактирование рукописи, критический анализ статьи; Назаренко Т.А., Перминова С.Г. – редактирование текста, финальное утверждение рукописи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена при финансовой поддержке Минздрава России в рамках проведения государственного задания 125022002648-0 на тему: «Оценка плоидности клеток бластоцисты и ее имплантационного потенциала по уровню внеклеточных piwiРНК в среде культивирования».
Для цитирования: Савостина Г.В., Тимофеева А.В., Екимов А.Н., Перминова С.Г., Назаренко Т.А. Хромосомный мозаицизм эмбрионов человека: вариант нормального развития или патология?
Акушерство и гинекология. 2025; 9: 30-38
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.157

Вероятность наступления беременности при естественном оплодотворении в условиях in vivo и in vitro cопоставима у женщин до 35 лет и в обоих случаях не превышает 35%. При этом каждая 5-я беременность прерывается еще до визуализации плодного яйца в полости матки, а каждая 4-я прекращает свое развитие на сроке до 12 недель [1]. Частично это объясняется особенностями раннего эмбриогенеза человека, для которого характерна высокая частота анеуплоидий. С совершенствованием методов преимплантационной генетической диагностики стало возможным выявление различных хромосомных аномалий на раннем этапе эмбрионального развития. Современным стандартом преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А) является биопсия клеток трофэктодермы на стадии бластоцисты с последующим анализом всех хромосом c помощью высокопроизводительного секвенирования (next generation sequencing, NGS). Данные методы позволяют с высокой диагностической значимостью идентифицировать численные хромосомные нарушения, а также крупные несбалансированные структурные перестройки хромосом в исследуемых клетках.

Анеуплоидии представляют собой наиболее распространенные изменения хромосомного статуса в эмбрионах человека, сопровождающиеся увеличением или уменьшением числа хромосом в результате нарушения их расхождения в процессе клеточных делений. Если данные нарушения возникают во время мейоза на этапе формирования гамет, то все клетки эмбриона будут иметь неправильный хромосомный набор. В тех случаях, когда ошибки возникают в процессе митотических делений дробящегося эмбриона, развиваются 2 и более клона клеток с различным набором хромосом; это явление носит название мозаицизма.

На стадии бластоцисты для клеток внутренней клеточной массы (ВКМ) и трофэктодермы условно выделяют три типа хромосомного мозаицизма:

1. диплоидно-анеуплоидный;

2. диплоидно-полиплоидный;

3. хаотический мозаицизм.

При диплоидно-анеуплоидном мозаицизме в эм­брионе присутствуют клеточные линии с нормальным хромосомным набором и с анеуплоидиями. Диплоидно-полиплоидный мозаицизм характеризуется наличием нормальной клеточной линии и клеточной линии с полиплоидией. Под хаотическим мозаицизмом подразумевают наличие множества различных хромосомных аберраций нескольких хромосом помимо клеток с нормальным хромосомным набором. При этом сочетание данных видов мозаицизма в пределах одной бластоцисты позволяет выделить 15 потенциально возможных вариантов распределения анеуплоидных, полиплоидных, диплоидных клеток в эмбриобласте и трофэктодерме. Согласно рекомендациям PGDIS, эмбрионы, имеющие 20–40% анеуплоидных клеток в биоптате (1–2 клетки из пяти), характеризуются низким уровнем мозаицизма, 60–80% анеуплоидных клеток соответствуют высокому уровню [2]. Уровень и вид мозаицизма играют решающее значение для принятия решения о переносе эмбриона в полость матки.

В зависимости от методов генетической диагностики, стадии эмбрионального развития и интерпретации полученных результатов, частота хромосомного мозаицизма варьирует в широких пределах: так, по данным Vera-Rodrigez M. et al. (2017), процент мозаичных эмбрионов составил 69%, а в работе Rodrigo L. et al (2020) – 6% [3, 4].

Одной из нерешенных проблем в области преимплантационной генетической диагностики является невозможность оценки хромосомного статуса всех клеток эмбриона на фоне высокой частоты хромосомного мозаицизма на доимплантационном этапе. Единичные анеуплоидные клетки могут располагаться изолировано только во ВКМ, тогда как клетки трофэктодермы могут иметь диплоидный набор хромосом. И наоборот наличие анеуплоидных клеток только в трофэктодерме при нормальном хромосомном статусе ВКМ значительно затрудняет интерпретацию данных ПГТ-А и делает невозможным определение истинного процента анеуплоидных клеток в эмбрионе. В контексте вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) мозаицизм эмбрионов представляет значимую проблему, поскольку может оказывать негативное влияние на раннее эмбриональное развитие, имплантацию и исходы беременности.

Механизмы формирования хромосомного мозаицизма

Хромосомные аномалии могут формироваться на этапе гаметогенеза и в процессе митотических делений клеток эмбриона. Природа оогенеза такова, что женские гаметы в большей степени подвержены хромосомным аномалиям, возникающим на этапе мейотического деления клетки, чем мужские, особенно по мере увеличения возраста женщины. Мейоз включает два последовательных клеточных деления, во время первого происходит расхождение гомологичных хромосом, во время второго – сестринских хроматид. Важнейшим условием для правильного расхождения хромосом с формированием эуплоидных гамет является объединение двух гомологичных хромосом в биваленты на стадии профазы I мейотического деления и сохранение данной конфигурации в течение многих лет с момента рождения плода женского пола до менархе. Прочное сцепление гомологичных хромосом и сестринских хроматид обеспечивают когезиновые комплексы, регулирующие длину хромосом в профазе I м...

Савостина Г.В., Тимофеева А.В., Екимов А.Н., Перминова С.Г., Назаренко Т.А.