Идеология будущего

01.11.2013
844

Основные надежды на улучшение результатов борьбы со злокачественными новообразованиями сегодня связаны с уточнением прогноза заболевания и индивидуализацией лечебной тактики на основе изучения молекулярно-генетических факторов, отображающих биологические особенности опухоли. О том, как, благодаря приоритетным исследованиям, проведенным в ФГБУ «РОНЦ
им. Н.Н. Блохина», важнейшие из этих особенностей удалось отразить в так называемом паспорте опухоли, медицинскому редактору «МВ» Александру Рылову рассказал заведующий хирургическим отделением клинических биотехнологий онкоцентра, доктор медицинских наук К.К. ЛАКТИОНОВ.

— Константин Константинович, в СМИ появилось уже несколько публикаций, посвященных проводимой вами и вашими коллегами по РОНЦ работе, цель которой состоит в создании так называемого паспорта опухоли. Что обозначает это условное название?

— Паспорт опухоли — это действительно условное название, и в профессиональной медицинской литературе оно не используется. Договоримся в нашей беседе упрощенно так называть набор информации об опухолевых клетках, полученный на основе их молекулярно-генетического типирования и позволяющий создать высокоточный индивидуальный прогноз течения заболевания, а также персонализировать лечебную тактику даже на ранних стадиях опухолевого процесса.

— Но зачем создавать такие паспорта на ранних стадиях рака, когда с помощью радикального хирургического вмешательства можно удалить опухоль и вылечить больного?

— Традиционные подходы, которые применялись для лечения онкологических заболеваний, сегодня себя исчерпали. Стало очевидно, что каждая опухоль уникальна по своим биологическим особенностям. И чем больше мы об этих особенностях знаем, чем более точно и обоснованно учитываем их при прогнозировании агрессивности течения заболевания, выработке тактики лечения, тем оно будет успешнее. Сегодня уже практически по всем онкологическим заболеваниям накоплены данные, согласно которым стандартное лечение пациентов с одной и той же, в том числе и ранней, стадией опухолевого процесса и даже с одинаковым гистологическим типом приводит к прямо противоположным отдаленным результатам. Часть пациентов удается полностью излечить, но другие больные встречаются с прогрессированием заболевания.

— И если бы сразу понять, что их опухоли особенно агрессивные, то и лечить таких больных с самого начала следовало бы иначе?

— Верно, и еще очень важно то, что прогресс в создании новых способов борьбы с раком идет очень быстро и плодотворно. Причем главной особенностью любого нового метода лечения, эффективного в том числе и против диссеминированного рака, является то, что он должен применяться индивидуально только против опухолевых клеток с определенной биологией. Иначе лечение окажется не только бесполезным, но и принесет вред, например, из-за переноса начала эффективной терапии на более поздние сроки и серьезных побочных эффектов, присущих противоопухолевым лекарственным препаратам. И вот паспорт опухоли, созданием которого мы занимаемся уже более десяти лет, и призван обеспечить индивидуальную и целенаправленную борьбу с каждой опухолью.

— В проводимых вами исследованиях участвовали пациенты, страдающие разными видами рака?

— Наша работа, как лечебная, так и научно-исследовательская, в которой в целом уже участвовало более 4 тысяч больных, проводилась в рамках одной патологии — рака легкого. Рак легкого (РЛ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний, которое характеризуется агрессивностью течения, высокой смертностью и трудностью прогноза течения болезни. В последние годы рост заболеваемости РЛ оправдывает наихудшие прогнозы ВОЗ и наносит огромный социально-экономический ущерб. В развитых странах мира и в Российской Федерации рак легкого остается главной причиной смертности онкологических больных мужчин. Годовой прирост заболеваемости РЛ в России составляет в настоящее время около 3%, ежегодно заболевают более 60 тысяч человек. Ведущим методом лечения основного вида РЛ — немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) — при местно-распространенной форме является радикальное хирургическое вмешательство. Очевидность его преимущества над консервативной терапией не вызывает сомнений. Однако отдаленные результаты хирургического лечения НМРЛ не могут в полной мере удовлетворять клиницистов. Если говорить отдельно о I стадии рака легкого, то здесь после радикальной, казалось бы, операции по удалению опухоли выздоравливает 70% больных, а 5-летняя выживаемость больных при II стадии не превышает 50%.

— Константин Константинович, но ведь на этой первой стадии злокачественная опухоль всего-то размером с горошину! Неужели такие «крошки» способны давать метастазы?

— Уже получено много доказательств того, что размер опухоли не является ключевым фактором агрессивности ее поведения, то есть способности к метастазированию. В процессе исследования группы почти из 1000 больных с размером первичного очага до 3 см, то есть стадии «Т1» по классификации TNM, которые лечились в РОНЦ по поводу немелкоклеточного рака легкого, было доказано, что некоторые опухоли размером 1—2 см метастазировали так же или даже более интенсивно, чем опухоли размером 3 см. В то же время нами описаны даже такие случаи, когда крупные 10—15-сантиметровые опухоли не давали метастазов.

Расскажу теперь об исследованиях, которые провели ученые из НИИ канцерогенеза РОНЦ и других подразделений нашего онкоцентра. Если злокачественная опухоль достигает объема всего-навсего 2 мм3, оставаясь «невидимкой» практически для всех современных диагностических методов, то в этом случае первые отделившиеся от нее клетки уже попадают в системный кровоток. В таких случаях мы говорим о доклиническом метастазировании. Думаю, не надо пояснять, почему этот патологический процесс является одной из самых острых и важных проблем современной онкологии, от решения которой зависят жизни миллионов больных в мире. Если злокачественное новообразование становится объемом больше 1 см3, то в кровоток ежедневно поступают уже около 1 тысячи опухолевых клеток. Правда, из них выживает всего одна. Найдя где-то в организме свою биологическую нишу, эта клетка сформирует микрометастаз. Большинство из них, «прижившись» на новом месте, остаются затем в состоянии покоя и не делятся либо совершают лишь несколько делений, что неопасно для организма больного. Тем не менее часть таких клеток дает начало метастазам.

Причем сама вероятность образования микрометастазов и особенности их дальнейшего поведения во многом зависят от того, каковы были особенности первичного очага этих клеток. Если первичная опухоль была биологически спокойная, медленно росла, вяло обеспечивала себя кровеносными сосудами, то велика вероятность того, что этими же качествами будет обладать и новый метастатический очаг. Если материнская опухоль была высокоактивной и агрессивной, то и ее «потомок», скорее всего, повторит эти качества. Поэтому, удаляя первичную опухоль, очень важно оценить ее особенности и потенциальные возможности развития, потому что по ее характеристикам можно судить о прогнозе заболевания и выбрать оптимальную тактику лечения. Итак, основные надежды на улучшение результатов лечения НМРЛ, как и любого другого онкологического заболевания, сегодня в первую очередь связаны с индивидуализацией лечебной тактики на основе изучения молекулярно-генетических факторов, отображающих биологические особенности первичной опухоли. Это темпы ее роста, метастатический потенциал, способность к неоангиогенезу, нарушение механизмов апоптоза, генетическая нестабильность и так далее.

— То, что вы говорите, кажется бесспорным. Но неужели в России и других развитых странах подобные анализы перед началом лечения НМРЛ не проводятся повсеместно и не включены в стандарты диагностики?

— В настоящее время основным клиническим интегральным фактором прогноза результатов хирургического лечения НМРЛ и ориентиром для дальнейшего лечения являются не молекулярно-генетические тесты, а распространенность опухоли, и прежде всего поражение внутригрудных лимфатических узлов. И в меньшей степени прогноз учитывает степень дифференцировки клеток рака легкого. Должен заметить, что в нашей стране только у 65% больных НМРЛ диагноз подтвержден морфологически. В 35% случаев лечат только на основании рентгенологических данных. Поэтому, увы, нередки случаи, когда за рак легкого принимают туберкулезный очаг, шаровидную пневмонию или фиброз легочной паренхимы и лечат этих пациентов по онкологическим стандартам и рекомендациям.

Используемая международная классификация TNM позволяет объективнее проводить групповое прогнозирование и сравнивать результаты различных клинических исследований. Вместе с тем классификация TNM не свободна от ряда недостатков, что заставляет иногда включать в одну группу клинически неоднородных больных. А высокоточное индивидуальное прогнозирование в рамках этой классификации возможно только в запущенной стадии болезни, когда отдаленные перспективы очевидны. Так 5-летняя общая выживаемость у больных с внутригрудными лимфогенными метастазами на II—III стадиях НМРЛ составляет 15—35%. И всем пациентам с медиастинальными метастазами в обязательном порядке проводится комбинированное лечение.

Таким образом, знание клинико-патологических параметров не всегда позволяет сделать точный прогноз. Подчеркну, что выявление пациентов, имеющих плохой прогноз течения данного заболевания, представляется крайне важным, так как своевременная регистрация признаков прогрессирования и применение более агрессивных методов лечения способны улучшить выживаемость таких пациентов, а использование ряда биологических маркеров может существенно повысить точность индивидуального прогнозирования агрессивности течения немелкоклеточного рака легкого. Наличие механизма высокоточного прогнозирования отдаленных результатов лечения позволяет выявлять пациентов с неблагоприятным прогнозом и вопреки сложившимся стандартам проводить им адъювантную терапию в надежде на улучшение общей выживаемости. То есть группу больных НМРЛ I—II стадии с благоприятным прогнозом следует вести традиционно, применяя динамическое наблюдение после операции и не назначая химиотерапию. В то же время больным с биологически неблагоприятным прогнозом после операции показано комбинированное лечение.

— Расскажите, пожалуйста, о том, какие основные разделы включает паспорт опухоли?

— В паспорте есть два раздела. Определить биологический прогноз течения заболевания, судя по экспрессии белков и хромосомным нарушениям в опухолевых клетках, — такая задача обозначена в первом разделе паспорта. И в этом разделе есть, образно говоря, четыре составные части. Информация в первой из них позволяет оценить интенсивность деления раковых клеток, от которой во многом зависит агрессивность опухолевого процесса, его способность к метастазированию. Чтобы заполнить эту страницу паспорта опухоли, мы оцениваем уровень экспрессии онкобелка Ki-67 — общепризнанного маркера пролиферативной активности клетки. Маркер Ki-67 значительно чаще присутствует в клетках поздней G1, G2 и M фазах клеточного цикла, а главное — S-фазы. Уровень Ki-67 достоверно коррелирует и со степенью дифференцировки опухоли. Напомню, что существуют разные фазы клеточного цикла.

Одна из них называется S-фаза. Прошедшая ее клетка уже точно поделится на 2 новые. Если прошедших S-фазу клеток в биопсийном материале НМРЛ более 10%, то, как доказали наши исследования, речь идет о высокоагрессивном раке и плохом прогнозе заболевания. А если указанных клеток менее 10%, то пролиферативная активность опухоли невысокая, прогноз благоприятный.

Вторая часть посвящена уровню экспрессии онкобелка VEGF, сосудистого фактора роста эндотелия, который считается одним из важнейших индукторов опухолевого ангиогенеза. Экспрессия VEGF в немелкоклеточном раке легкого обратно коррелирует с общей выживаемостью пациентов и оказывается выше в случаях, когда выявлялись метастатически пораженные лимфатические узлы. Итак, чем выше экспрессия этого белка, тем лучше опухоль обеспечивает себя кровеносными сосудами и тем хуже прогноз, а чем ниже экспрессия — тем прогноз лучше.

Третья часть характеризует уровни апоптоза опухолевых клеток. Этот показатель мы оцениваем на основании экспрессии двух онкобелков. Р53 регулирует прохождение клетки по митотическому циклу. Также этот белок требуется для активации некоторых форм апоптоза, и его мутации могут быть связаны с агрессивностью течения заболевания и устойчивостью опухоли к химиотерапии. В ряде сообщений указано на более короткий период общей и безрецидивной выживаемости у больных НМРЛ с экспрессией мутантного р53. Высокая степень его экспрессии коррелировала с низкой дифференцировкой НМРЛ, а значит, и более агрессивным развитием опухоли. Кроме того, мы определяем экспрессию белка Bcl-2, ингибирующего апоптоз. В частности, было показано, что в опухолях больших размеров с метастазами в регионарные лимфатические узлы и низкой степенью дифференцировки выявлялись высокие значения Bcl-2.

Наконец, последняя часть описывает структурные особенности клеточного генома и его мутации, с которыми во многом связаны прогрессия опухоли и прогноз заболевания.

Мы определяем содержание ДНК в клетках опухоли, ее плоидность, соотношение клеток в различных фазах клеточного цикла. При отсутствии регионарных метастазов диплоидные опухоли менее агрессивны по сравнению с анеуплоидными аналогами. При НМРЛ обнаружено, что анеуплоидные новообразования с высоким индексом ДНК имеют меньшее время удвоения опухоли, чем диплоидные. Использование показателя ядерно-цитоплазматического отношения позволяет выявить корреляцию между площадью ядер и содержанием в них ДНК, причем прогрессирование процесса сопровождается увеличением содержания ДНК в клетках опухоли.

— Константин Константинович, а как оценить в общем и целом все те изменения, которые обнаруживаются в первом разделе паспорта опухоли?

— Для этого мы разработали методику многофакторного анализа. Уровню экспрессии каждого онкобелка и генетическим нарушениям придана своя весовая значимость. Очевидно, что набор этих факторов в каждом конкретном случае будет индивидуален. Компьютерная программа обрабатывает все эти значения и выводит итоговый суммарный коэффициент, персональный для каждого пациента. Если этот коэффициент превышает значение 1,5, то биологический прогноз течения болезни после операции благоприятный и достаточно проводить динамическое наблюдение за состоянием пациента. Если же коэффициент меньше 1,5, то прогноз неблагоприятный, высок риск прогрессирования опухоли и мы предлагаем пациенту пройти курс адъювантной химиотерапии.

— Вы говорили, что в паспорте опухоли есть и второй раздел.

— Да, и мы добавили его для того, чтобы ответить на вопрос, какими препаратами лучше лечить больного, у которого опухоль имеет именно такие особенности. Особую значимость такой вопрос имеет в связи с тем, что в последние десятилетия онкологи во всем мире столкнулись с проблемой не только лекарственной резистентности опухолей при назначении стандартных режимов химиотерапии, но также и устойчивости к таргетным генно-инженерным препаратам. Такая резистентность обусловлена индивидуальными биологическими особенностями опухоли, сопряженными с метаболизмом лекарственных препаратов. Вариантом решения проблемы резистентности является использование разных методов исследований опухолей для определения уровня экспрессии молекулярно-биологических маркеров и специфических активирующих мутаций в подборе соответствующей индивидуальной схемы терапии.

Так, например, по данным литературы, высокая экспрессия маркера TS в аденокарциноме легкого ассоциирована с резистентностью к пеметрекседу (алимте), а высокая экспрессия ERCC1 — c резистентностью к препаратам платины. Речь идет о двух препаратах для химиотерапии. В настоящее время схема «алимта+цисплатин» является одной из приоритетных в выборе 1-й линии терапии при аденокарциноме легкого без активирующих мутаций, причем эффективность лечения достигает здесь 42%. Нами был проведен анализ частоты выявления экспрессии TS и ERCC1 в аденокарциноме легкого. Оказалось, что в 40% наблюдений выявлялась экспрессия хотя бы одного из изучаемых маркеров: TS или ERCC1. То есть если бы с учетом этих данных до начала лечения был проведен анализ на лекарственную резистентность, то из каждых 10 пациентов, которым планировалось лечение по схеме «алимта+цисплатин», четверо могли быть исключены из группы из-за исходной резистентности к данным препаратам. Тогда теоретически частичный или полный эффект был бы зарегистрирован не в 42, а в 67% случаев.

— Вы рассказали о лекарствах для химиотерапии, а если обратиться к таргетным препаратам?

— Таргетные препараты, используемые для лечения больных НМРЛ, такие как иресса, тарцева, кризотиниб, оказываются эффективными только в 20% случаев, где опухолевые клетки имеют активирующие мутации. В остальных 80% подобных мутаций нет, значит, и лечение таргетными препаратами здесь оказывается безрезультатным. Поэтому в паспорт опухоли мы включили также маркеры, отражающие наличие таких мутаций (мутации EGFR, KRAS и транслокации ALK, ROS1). Итак, разработанная нами маркерная панель резистентности охватывает все современные схемы лекарственного лечения НМРЛ и позволяет персонализировать лечебную тактику для определения лекарственной резистентности.

— Оказывается, чтобы заполнить весь паспорт опухоли, нужна очень большая и дорогостоящая работа…

— Общая стоимость всего набора исследований, которые я перечислил, не столь уж высока. В максимальном варианте она сопоставима со стоимостью одного ПЭТ-обследования пациента в случае НМРЛ. Но паспорт опухоли — это не жесткий стандарт обследования, которое должно быть выполнено единообразно по «всем графам» для каждого пациента НМРЛ. Выбор молекулярно-генетических тестов для подобного паспорта — это «гибкая», высокопрофессиональная, творческая работа. В зависимости от гистологического типа опухоли, стадии рака, является ли пациент курильщиком и целого ряда других индивидуальных особенностей могут быть выбраны для заполнения разные графы, и отнюдь не все из тех, которые я перечислил.

— Помог ли паспорт опухоли в лечении больных НМРЛ?

— Безусловно. И это было подтверждено сравнительным анализом ряда показателей, таких как медиана безрецидивной и общей выживаемости у большой группы больных. Например, если назначать пациентам с диссеминированным НМРЛ с активирующими мутациями противоопухолевые препараты по ориентирам паспорта опухоли, то продолжительность их жизни может быть увеличена в 2—3 раза в сравнении со стандартными показателями.

Я убежден, что паспорт опухоли, открывший новые горизонты в индивидуализированном лечении НМРЛ, может стать прототипом для аналогичного подхода в борьбе с другими онкологическими заболеваниями. Поверьте, что мы говорим сейчас об идеологии будущего для всех направлений онкологической практики.

— Осталось только пожелать, чтобы вы смогли модернизировать вашу замечательную разработку таким образом, чтобы паспорт опухоли смогли «выписать» не только в РОНЦ, но и любом районном онкодиспансере.

— Я категорически против именно такого пути внедрения нашего метода в клиническую практику, хотя и считаю, что он должен быть доступен как можно большему числу больных НМРЛ. Начну с того, что даже в наиболее развитых западных странах с гораздо более богатым здравоохранением, чем российское, молекулярно-генетические анализы для онкологических больных выполняют только крупные специализированные центры. И нигде нет такой практики, которая складывается сейчас в нашей стране, когда подобные лаборатории создаются уже при многих областных и даже районных онкодиспансерах.

— А чем это плохо, по вашему мнению?

— Только крупные учреждения имеют кадровый и технический потенциал, позволяющий им получить, а затем подтверждать каждые 3 года в течение многих лет сертификат международного образца на проведение широкого спектра анализов, применяемых сегодня в онкологии, и в том числе включенных в паспорт опухоли, которому посвящена наша беседа. В работе же несертифицированных лабораторий резко учащаются случаи некачественных, ошибочных анализов. Мне кажется, причиной этого является то, что исследования, проводимые в таких лабораториях, во многих случаях не стандартизованы.

— Но где тогда смогут пройти обследования пациенты из регионов, отдаленных от столичной и нескольких других крупных лабораторий?

— Лишь небольшого труда сегодня стоит отправить, допустим, в Москву из Владивостока парафиновые блоки с образцами опухолевой ткани, полученные после операции на легких, торако-, бронхо-, медиастиноскопии. А если говорить о сети молекулярно-генетических лабораторий в крупнейших городах нашей страны, которые уже открыты при поддержке профессионального общества онкологов-химиотерапевтов RUSSCO, то в эти лаборатории самому лечащему онкологу ничего и посылать не надо. Ему достаточно зарегистрироваться на сайте, оформить заявку, и к этому доктору приедет курьер, чтобы забрать образцы опухоли. К сожалению, еще нередки случаи пассивности отечественных онкологов в борьбе за здоровье пациентов. Только этим я объясняю то, что за прошлый год из потенциальных почти 10 тысяч пациентов НМРЛ с активирующими мутациями, которым для успешного лечения таргетными препаратами были необходимы молекулярно-генетические исследования, были выявлены лишь 500 больных. В современных развитых странах все большее число подобных исследований включается в диагностические стандарты для пациентов НМРЛ. То есть онкологу целесообразно перед назначением лекарственного лечения больному НМРЛ проверить опухоль на наличие определенных активирующих мутаций. Уверен, если бы такие правила появились и в российской онкологической практике, это пошло бы на пользу нашим пациентам.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь