Медицинский Вестник №1 (Онкология) / 2017
Имеет ли значение первичная локализация опухоли для прогноза лекарственного лечения метастатического рака толстой кишки?
Эффективность лечения метастатического колоректального рака была значимо улучшена за счет внедрения в клиническую практику моноклональных антител против факторов роста эндотелия сосудов и эпидермальных факторов роста. В настоящее время появились сообщения о различной эффективности терапии метастазов первичной опухоли правого и левого отделов толстой кишки. Представленные данные позволяют рационализировать применение моноклональных антител с учетом расположения первичной опухоли. Показано, что в «таргетной» популяции при локализации новообразования в правом отделе значимое преимущество в выживаемости обеспечивают анти-VEGF-агенты, а в левом – анти-EGFR.
Применение современных режимов лекарственной терапии существенно улучшило результаты лечения метастатического колоректального рака (мКРР) и по мере накопления опыта привело к пониманию, что локализация первичной опухоли (ПО) имеет прогностическое значение. Разное эмбриональное происхождение проксимального и дистального отделов толстой кишки обусловливает ряд клинико-морфологических отличий в опухолях различных локализаций. Вследствие анатомических особенностей толстой кишки опухоли правого отдела клинически проявляются позднее и, как следствие, – могут быть выявлены на более поздней стадии ПО или диссеминированной болезни.
В настоящее время установлены генетические особенности и профили экспрессии белков и генов, наиболее свойственные для той или иной локализации ПО. У женщин чаще возникают опухоли проксимального отдела. При этой локализации выше частота возникновения низкодифференцированных аденокарцином или перстневидноклеточного рака [1]. Правосторонние опухоли, как правило, имеют относительно сохранный кариотип, обычно диплоидный. В них чаще встречается микросателлитная нестабильность (MSI), экспрессия c-erbB2 в цитоплазме и рецепторах эпидермального фактора роста (EGFR) [2]. Дистально расположенным опухолям присущи комплексные хромосомные аномалии: в них выше частота мутаций р53, экспрессии циклооксигеназы-2, относительно высокая частота хромосомной нестабильности [3–6] и более высокие уровни экспрессии эпи- и амфирегулина [7]. Частота мутаций генов КRAS выше при локализации опухоли в правом углу [8, 9].
Особенностями молекулярного фенотипа рака правого и левого отделов толстой кишки частично может быть объяснено различие в эффективности анти-EGFR-препаратов [10]. Высокие уровни эндогенных лигандов EGFR ассоциированы с эффективностью анти-EGFR-агентов, а низкий их уровень – с устойчивостью к EGFR-ингибиторам. Метилирование островков CpG (эпигенетический механизм генного слайсинга) чаще наблюдается при правосторонней локализации. Метилирование промоутера EGFR может приводить к снижению экспрессии EGFR [11], обусловливая резистентность к анти-EGFR-препаратам. В свою очередь, левосторонние опухоли характеризуются наличием «канонического» CMS2-подтипа эпителиальной активации, определяющей большую чувствительность к ингибированию EGFR [12]. Ранее было показано, что проксимальные опухоли толстой кишки к терапии фторпиримидинами более чувствительны, чем дистальные, чаще резистентны к фторурацилу и его аналогам [13, 14].
Современные режимы лечения мКРР включают фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан и моноклональные антитела (MAB, анти-VEGF или анти-EGFR). Результаты подгрупповых анализов ряда исследований, выявившие значимую разницу в медианах общей (ОВ) и беспрогрессивной выживаемости (ВБП), зависящей от локализации ПО, обозначили новую проблему – рационального применения MAB, особенно при ПО в правом отделе толстой кишки.
В исследовании II фазы AIO KRK-0104 [15], в I линии лечения сравнивали эффективность двух комбинаций: (№1-CAPIRI) цетуксимаба (400 мг/м2), капецитабина (1600 мг/ м2) и иринотекана (200 мг/ м2) с (№2-CAPOX) цетуксимабом, капецитабином (2000 мг/ м2) и оксалиплатином (130 мг/ м2). Набор больных был проведен в 2004–2006 гг. В подгрупповом анализе оценили связь локализации ПО и статуса KRAS. Из 146 больных у 100 ПО локализовалась слева. У 68 (68%) из них в генах KRAS (12/13-й кодоны) мутаций не обнаружено, у 32 (32%) были мутации KRAS; мутации BRAF – у 6%. Женщины составили в этой подгруппе 23%. Число пациентов, получивших режимы CAPIRI и CAPOX, было сравнимым (52 и 48% соответственно).
У 46 больных ПО находилась справа, из них у 27 (58,7%) ген KRAS был не мутирован, у 19 (41%) мутирован; BRAF-мутация встречалась часто – в 24%; доля женщин среди таких больных была выше (39 против 23%); соотношение режимов было одинаковым в обеих подгруппах CAPIRI/CAPOX – 52/48%. При оценке медианы ОВ было продемонстрировано преимущество опухолей левого отдела толстой кишки. В общей популяции локализация ПО слева влияла на увеличение медианы ОВ до 26,3 месяца против 14,8 (p=0,016, ОР=0,63). В отсутствие мутации в генах KRAS в левосторонних опухолях медиана ОВ увеличивалась до 29,0 месяцев против 13,0 – в правосторонних (p<0,001, ОР=0,...
