Имидафенацин в лечении гиперактивного мочевого пузыря и ургентного недержания мочи: результаты открытого многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2018.6.20-25

31.12.2018
49

1 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург, Россия; 2 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Минздрава РФ, Москва, Россия; 3 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава РФ, Москва, Россия; 4 ООО «Семейная поликлиника № 4», Москва, Россия; 5 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Ростов-на-Дону, Россия; 6 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава РФ, Москва, Россия; 7 ООО «Госпиталь «ОрКли», Санкт-Петербург, Россия; 8 ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А. М. Никифорова» Министерства Российской Федерации по делам гражданской обороны, чрезвычайным ситуациям и ликвидации последствий стихийных бедствий, Санкт-Петербург, Россия; 9 ООО «Балтийская медицина», Санкт-Петербург, Россия; 10 АО «Р-Фарм», Москва, Россия

Введение. Выполнен анализ результатов многоцентрового открытого рандомизированного сравнительного клинического исследования III фазы по применению препарата имидафенацин для лечения ГМП. Клиническое исследование проведено по стандартам GCP в 12 урологических центрах Российской Федерации при поддержке компании АО «Р-Фарм».
Материалы и методы. Лечение проводили 296 пациентам (мужчинам и женщинам) в возрасте от 18 до 65 лет с ГМП и ургентным недержанием мочи. Все пациенты путем рандомизации были распределены в 2 группы. Пациенты 1-й группы (n=148) получали М-холиноблокатор имидафенацин по 1 таблетке (0,1 мг) два раза в сутки. Больным 2-й группы (n=148) назначали препарат сравнения толтеродин по одной таблетке (2 мг) также дважды в сутки. Продолжительность лечения составила 12 недель.
Результаты. Анализ результатов исследования показал достоверное снижение выраженности симптоматики ГМП у пациентов обеих групп. У больных 1-й группы отмечено большее по сравнению с пациентами 2-й группы уменьшение частоты ургентного недержания мочи в сутки, а также отдельно в дневное и ночное время к 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделям лечения по сравнению с частотой до начала лечения. При этом у больных 1-й и 2-й групп не отмечено значимых различий по выраженности уменьшения среднесуточной частоты мочеиспускания. Снижение выраженности нарушений мочеиспускания у больных обеих групп сопровождалось улучшением качества их жизни. Отмечено статистически значимое и сходное уменьшение среднего суммарного балла по опросникам OAB Awareness Tool и EQ-5D. Переносимость лечения у больных обеих групп была удовлетворительная, различий в частоте нежелательных явлений у пациентов 1-й и 2-й групп не отмечено.
Заключение. Имидафенацин показал высокую клиническую эффективность при лечении больных ГМП, не уступающую, а по некоторым показателям и превосходящую таковую у препарата сравнения толтеродина. Оба препарата имели схожий профиль безопасности и переносимости.

Введение. Термином «гиперактивный мочевой пузырь» (ГМП) обозначают симптомокомплекс, проявляющийся императивными позывами на мочеиспускание, с ургентным недержанием мочи или без него и обычно сопровождающийся учащением мочеиспускания и ноктурией [1]. ГМП занимает одно из наиболее важных мест в ряду всех дисфункций нижних мочевыводящих путей. Значимость ГМП определяется как ее высокой частотой, так и существенным ухудшением качества жизни больных. При этом ГМП влияет на все стороны жизни человека – социальную, семейную, профессиональную и сексуальную [2, 3]. Степень снижения качества жизни зависит от выраженности симптоматики ГМП, в частности наличия ургентного недержания мочи [3].

Большинство исследователей оценивают распространенность ГМП в пределах 15–20% среди всех взрослых [4, 5]. Частота ГМП выше у женщин и увеличивается с возрастом [4, 6]. Результаты эпидемиологического исследования [7] показали, что в России распространенность ГМП среди мужчин составляет 18%, среди женщин – 28%.

Большая встречаемость ГМП и оказываемое отрицательное влияние на качество жизни обусловливают то значительное внимание, которое уделяют ему не только урологи, но и врачи других специальностей. Ведущую роль в лечении пациентов с ГМП играет медикаментозная терапия [8]. За последние 40 лет для лечения ГМП предложено значительное количество лекарственных средств, в основном относящихся к группе М-холиноблокаторов. Несмотря на то что в последние годы в клинической практике активно используются препараты других групп, в частности β3-адреномиметики [9], антихолинергическая терапия остается основной в лечении больных ГМП [10–12]. Эффект М-холиноблокаторов обусловлен блокированием М-холинорецепторов, находящихся в мочевом пузыре. Всего идентифицировано 5 субтипов М-холинорецепторов, два из которых находятся в мочевом пузыре: М2- и М3-субтипы в соотношении 3 : 1 [13]. Несмотря на преобладание в мочевом пузыре М2-холинорецепторов, доказано, что именно М3-холинорецепторы опосредуют сокращение детрузора [13]. М-холинорецепторы располагаются также в ганглиях, секреторных железах, миокарде, гладких мышцах. Поскольку на сегодняшний день отсутствуют абсолютно селективные к мочевому пузырю М-холиноблокаторы, прием этих препаратов может приводить к развитию нежелательных явлений, обусловленных генерализованной блокадой мускариновых рецепторов. Самым часто встречающимся побочным эффектом М-холинолитической терапии является сухость во рту, реже наблюдаются запоры, тошнота, диарея, головокружение, сонливость и нарушение зрения. Эти побочные эффекты носят дозозависимый характер и прекращаются без каких-либо последствий после окончания лечения [14, 15].

Одним из современных антихолинергических препаратов для лечения ГМП является имидафенацин. Препарат показал in vitro высокий аффинитет к М3- и М1-холинорецепторам и большую селективность к мочевому пузырю, чем к слюнным железам [16]. Имидафенацин быстро абсорбируется и экскретируется после перорального применения с мочой более чем на 65% [17]. Блокируя М-холинорецепторы, имидафенацин снижает сократительную активность детрузора, кроме того, он способен ингибировать механосенситивную афферентную активность С-волокон мочевого пузыря, уменьшая таким образом его чувствительность [18].

К настоящему времени получены результаты 22 клинических исследований применения имидафенацина в лечении ГМП (14 исследований I фазы, 2 исследования II фазы, 5 исследований III фазы и 1 исследование IV фазы), которые проводились в Нидерландах, Японии, Великобритании, Южной Корее, и описываемое нами исследование в России.

В работе [19] показано, что эффект имидафенцина дозозависим, а лучшее соотношение эффективности и безопасности наблюдается при назначении дозы 0,2 мг в сутки. В других исследованиях установлено, что в отношении улучшения симптоматики ГМП имидафенацин не уступает широко применяемым в настоящее время М-холиноблокаторам, при этом превосходя многие из них по переносимости лечения [20–23]. Назначение имидафенацина повышало эффективность лечения мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) без ухудшения переносимости терапии [24, 25]. Установлено, что имидафенацин не влияет на когнитивную функцию пациентов, в том числе при длительном применении, поэтому может назначаться пожилым больным и пациентам с нарушением ментального статуса [26].

Целью настоящего исследования стало сравнение эффективности и безопасности имидафенацина и

Список литературы

1. Abrams P., Cardozo L., Fall M. et al. The standartisation of terminology in lower urinary tract function: Report from the standartisation sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2003;21(2):167–178. Doi: 10.1002/nau.10052.

2. Abrams P., Kelleher C.J., Kerr L.A., Rogers R.G. Overactive bladder significantly affects quality of life. Am J Manag Care. 2000;6(11 Suppl):580–590.

3. Al-Shukri S.H., Kuzmin I.V. Quality of life in patients with overactive bladder. Urologicheskie vedomosti. 2011;1(1):21–26. Russian (Аль-Шукри С.Х., Кузьмин И.В. Качество жизни больных с гиперактивностью мочевого пузыря. Урологические ведомости. 2011;1(1):21–26).

4. Stewart W.F., Van Rooyen J.B., Cundiff G.W. et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol. 2003;20(6):327–336. Doi: 10.1007/s00345-002-0301-4.

5. Irwin D.E., Milsom I., Hunskaar S. et al. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol. 2006;50(6):1306–1314. Doi: 10.1016/j.eururo.2006.09.019.

6. Kuzmin I.V. Epidemiological aspects of the hyperactive bladder and urge incontinence. Urologicheskie vedomosti. 2015;5(3):30–34. Russian (Кузьмин И.В. Эпидемиологические аспекты гиперактивного мочевого пузыря и ургентного недержания мочи. Урологические ведомости. 2015;5(3):30–34). Doi:10.17816/uroved5330-34.

7. Kogan M.I., Zachoval R., Ozyurt C. et al. Epidemiology and impact of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms: results of the EPIC survey in Russia, Czech Republic, and Turkey. Curr Med Res Opin. 2014;30(10):2119–2130. Doi: 10.1185/03007995.2014.934794.

8. Abrams P., Andersson K.E. Muscarinic receptor antagonists for overactive bladder. BJU Int. 2007;100(5):987–1006. Doi:10.1111/j.1464-410X.2007.07205.x.

9. Kasyan G.R., Sukhikh S.O., Pushkar D.Yu. The place of mirabegron in clinical practice. Urologiia. 2017;(6):144–148. Russian (Касян Г.Р., Сухих С.О., Пушкарь Д.Ю. Место мирабегрона в клинической практике. Урология. 2017;(6): С.144–148). Doi: 10.18565/urology.2017.6.144-148.

10. Alyaev Yu.G., Gadzhieva Z.K. M-holinoblokatory v lechenii giperaktivnogo mochevogo puzyrja. Effektivnaja farmakoterapija. 2010;(29):28–35. Russian (Аляев Ю.Г., Гаджиева З.К. М-холиноблокаторы в лечении гиперактивного мочевого пузыря. Эффективная фармакотерапия. 2010;(29):28–35).

11. Sivkov A.V., Romih V.V., Korshunova E.S., Korshunov M.N. Sovremennye podhody k lecheniju bol’nyh giperaktivnym mochevym puzyrem. Andrologija i genital’naja hirurgija. 2010;(3):6–11. Russian. (Сивков А.В., Ромих В.В., Коршунова Е.С., Коршунов М.Н. Cовременные подходы к лечению больных гиперактивным мочевым пузырем. Андрология и генитальная хирургия. 2010;(3):6–11).

12. Krivoborodov G.G., Tur E.I. Comprehensive pharmacologic management of overactive bladder. Urologiia. 2017;(1):82–88. Russian (Кривобородов Г.Г., Тур Е.И. Комплексный медикаментозный подход к лечению симптомов гиперактивного мочевого пузыря. Урология. 2017;(1):82–88). Doi: 10.18565/urol.2017.1.82-88.

13. Andersson K.E. Muscarinic acetylcholine receptors in the urinary tract. Handb Exp Pharmacol. 2011;(202):319–344. Doi: 10.1007/978-3-642-16499-6_16.

14. Yamada S., Ito Y., Nishijima S., Kadekawa K., Sugaya K. Basic and clinical aspects of antimuscarinic agents used to treat overactive bladder. Pharmacol Ther. 2018;189:130–148. Doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.04.010.

15. Vouri S.M., Kebodeaux C.D., Stranges P.M., Teshome B.F. Adverse events and treatment discontinuations of antimuscarinics for the treatment of overactive bladder in older adults: A systematic review and meta-analysis. Arch Gerontol Geriatr. 2017;69:77–96. Doi: 10.1016/j.archger.2016.11.006.

16. Kobayashi F., Yageta Y., Segawa M., Matsuzawa S. Effects of imidafenacin (KRP-197/ONO-8025), a new anti-cholinergic agent, on muscarinic acetylcholine receptors. High affinities for M3 and M1 receptor subtypes and selectivity for urinary bladder over salivary gland. Arzneimittelforschung. 2007; 57(2): 92-100. Doi: 10.1055/s-0031-1296589.

17. Ohmori S., Miura M., Toriumi C. et al. Absorption, metabolism, and excretion of imidafenacin, a new compound for treatment of overactive bladder, after oral administration to healthy male subjects. Drug Metab Dispos. 2007;35(9):1624–1633. Doi: 10.1124/dmd.107.016030.

18. Aizawa N., Ito H., Sugiyama R. et al. Selective inhibitory effect of imidafenacin and 5-hydroxymethyl tolterodine on capsaicin sensitive C fibers of the primary bladder mechanosensitive afferent nerves in the rat. J Urol. 2015;193(4):1423–1432. Doi: 10.1016/j.juro.2014.09.005.

19. Homma Y., Yamaguchi T., Yamaguchi O. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase II dose-finding study of the novel anti-muscarinic agent imidafenacin in Japanese patients with overactive bladder. Int J Urol. 2008;15(9):809–815. Doi: 10.1111/j.1442-2042.2008.02104.x.

20. Yokoyama T., Koide T., Hara R. et al. Long-term safety and efficacy of two different antimuscarinics, imidafenacin and solifenacin, for treatment of overactive bladder: a prospective randomized controlled study. Urol Int. 2013;90(2):161–167. Doi: 10.1159/000345055.

21. Lee K.S., Park B., Kim J.H. et al. A randomised, double-blind, parallel design, multi-institutional, non-inferiority phase IV trial of imidafenacinversus fesoterodine for overactive bladder. Int J Clin Pract. 2013;67(12):1317–26. Doi: 10.1111/ijcp.12272.

22. Park C., Park J., Choo M.S. et al. A randomised, prospective double-blind, propiverine-controlled trial of imidafenacin in patients with overactive bladder. Int J Clin Pract. 2014; 68(2):188-196. Doi: 10.1111/ijcp.12255.

23. Huang W., Zong H., Zhou X., Zhang Y. Efficacy and safety of imidafenacin for overactive bladder in adult: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2015;47(3):457–464. Doi: 10.1007/s11255-015-0916-1.

24. Cho S., Kwon S.S., Lee K.W. et al. A multicenter real-life study of the efficacy of an alpha-blocker with or without anticholinergic agent (imidafenacin) treatment in patients with lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia and storage symptoms. Int J Clin Pract. 2017;71(5). Doi: 10.1111/ijcp.12938.

25. Yamanishi T., Asakura H., Seki N., Tokunaga S. Efficacy and safety of combination therapy with tamsulosin, dutasteride and imidafenacin for the management of overactive bladder symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: A multicenter, randomized, open-label, controlled trial (DIrecT Study). Int J Urol. 2017;24(7):525-531. Doi: 10.1111/iju.13359.

26. Sakakibara R., Hamano H., Yagi H. Cognitive Safety and Overall Tolerability of Imidafenacin in Clinical Use: A Long-Term, Open-Label, Post-Marketing Surveillance Study. Low Urin Tract Symptoms. 2014;6(3):138-44. Doi: 10.1111/luts.12068.

Об авторах / Для корреспонденции

А в т о р д л я с в я з и: И. В. Кузьмин – д.м.н., профессор кафедры урологии ФГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова», Санкт-Петербург, Россия; e-mail: kuzminigor@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь