Иммуномодулирующая терапия генитального эндометриоза: реалии и перспективы применения

21.09.2015
1255

(1) ФГБНУ НИИ АГиР им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург; (2) ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург; (3) ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург

В статье приведен обзор данных литературы о применении различных негормональных препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием (цитокинов, блокатора фактора некроза опухолей, блокатора рецепторов ангиотензинаII, статинов, липоксинов, натуральных компонентов) для лечения эндометриоза, как на моделях животных, так и в клинической практике.

Ключевые звенья патогенеза наружного генитального эндометриоза (НГЭ) тесно взаимосвязаны и включают локальную гиперэстрогению и дисбаланс ферментных систем; изменение экспрессии и соотношения гормональных рецепторов; «прогестеронрезистентность»; активацию провоспалительных процессов и нарушение компонентов иммунной системы; снижение апоптоза; неоангиогенез и нейрогенез, что объясняет выживание эндометриоидных клеток, инфильтративный рост, инвазию и дальнейшее прогрессирование заболевания. Несомненно, одну из ключевых ролей в развитии НГЭ играют иммунологические факторы.

В 1995 г. С.А. Сельковым и М.И. Ярмолинской было высказано предположение о том, что эндометриоз является заболеванием с нарушением антирепликативных механизмов иммунной системы [1]. Основную роль в реализации этих механизмов играют цитотоксические клетки (ЦК) и система интерферонов (IFN) [8]. Определено, что изменения в иммунной системе при НГЭ характеризуются нарушениями антипролиферативных компонентов иммунной системы: снижением цитотоксической активности (ЦА) натуральных киллерных NK-клеток в периферической крови (ПК) и перитонеальной жидкости (ПЖ), а также снижением способности лейкоцитов ПК к продукции IFN-α/β и IFN-γ, свидетельствующих о нарушении при данном заболевании надзорных функций иммунной системы, регулирующих процессы пролиферации и локализации клеток [1]. Активация ЦК, подавление неоангиогенеза и индукция апоптоза – основные биологические IFN, обусловливающие эффективность их применения при НГЭ.

Циклоферон относится к группе низкомолекулярных синтетических индукторов IFN-α/β и IFN-γ. Результаты оценки иммуномодулирующей терапии показали, что применение индуктора IFN акридонового ряда приводит больных НГЭ к достоверному повышению ЦА NK-клеток и возрастанию способности лейкоцитов ПК к продукции IFN-α/β и IFN-γ. Эффективность иммуномодулирующей терапии была подтверждена на основании контрольных лапароскопий в сопоставлении с результатами иммунологического обследования [8]. Данные повторных лапароскопий через 6 месяцев после применения Циклоферона в качестве монотерапии показали, что в 50% случаев рецидива эндометриоза не было, в 50% распространенность НГЭ значительно уменьшилась [8].

Пациенткам с выраженной депрессией синтеза IFN рекомендуется курс интерферонзаместительной терапии Реафероном (рекомбинантный IFN-α2) или Вифероном в свечах, содержащих 500 тыс. и 1 млн МЕ человеческого рекомбинантного IFN-α-2β соответственно [3].

Была доказана эффективность человеческого IFN-α-2β в отношении экспериментального эндометриоза у крыс: интраперитонеально или подкожно вводимый IFN приводил к уменьшению размеров эндометриоидных имплантов [27]. В другой работе было выполнено интраперитонеальное введение человеческого IFN-α-2β пациенткам с эндометриозом и бесплодием. Данное лечение привело к уменьшению симптомов НГЭ, пропорциональному регрессу гетеротопий [11]. В эксперименте было показано, что кратковременное применение IFN-α приводило к значительному уменьшению размера эндометриоидных имплантов, причем длительное применение характеризуется большей эффективностью, чем короткий курс [26].

Для повышения перитонеального цитотоксического потенциала больным НГЭ назначалась инъекционная форма рекомбинантного интерлейкина (IL)-2 человека (Ронколейкин) [4]. Как известно, IL-2 является главным фактором, регулирующим функции лимфокинактивированных киллеров и активацию ЦА NK-клеток – важнейших компонентов противоопухолевого иммунитета. Комбинированное лечение НГЭ с использованием Ронколейкина в послеоперационном периоде приводило к достоверному увеличению ЦА NK-клеток и повышению способности к продукции IFN-α/β и INF-γ. Согласно полученным данным, цитокинотерапия с использованием Ронколейкина наиболее целесообразна при тяжелых степенях распространенности заболевания. Положительные изменения иммунологических показателей коррелировали с результатами контрольных лапароскопий [3]. Кроме того, клинический эффект Ронколейкина характеризовался стойким уменьшением болевого синдрома или полным его устранением [3].

Установлено, что IL-2 уменьшает синаптическую активность при передаче болевых импульсов [25]. Положительный эффект интраперитонеального введения Ронколейкина больным НГЭ также отмечен в работе С.А. Сельникова и Р.В. Павлова [2].

P. Acién и соавт. провели серию исследований по локальному применению рекомбинантного IL-2 (rIL-2) больным с эндометриоидными кистами яичников. В первой работе [12] больным НГЭ выполняли трансвагинальную УЗ-асисстированную пункцию и аспирацию кист с последующим введением 600 тыс. МЕ rIL-2 внутрь полости кисты на фоне терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), что значительно увеличивало положительные результаты лечения, но в 75–80% отмечен рецидив. Во втором исследовании [10] больным вводили 3 млн МЕ rIL-2 внутрь полости кисты – как однократно, так и двукратно на фоне аГнРГ. Применение большей дозы rIL-2 не сопровождалось повышением эффективности лечения, тогда как дренирование в дополнение к двум аппликациям rIL-2 приводило к улучшению. В третьем клиническом исследовании вводились такие же дозы rIL-2 (3 млн МЕ однократно или дважды) в полость кист (дважды с интервалом в 1,5 месяца), но без применения аГнРГ. Результаты показали снижение эффективности данного протокола ведения больных НГЭ по сравнению с предыдущими исследованиями с применением аГнРГ. Авторы предположили, что эффективность rIL-2, наблюдавшаяся ранее, может быть связана с применением аГнРГ и/или потенцирующим действием rIL-2 [13].

На модели экспериментального эндометриоза у крыс было показано, что после интраперитонеального введения rIL-2 размер гетеротопий значительно уменьшался, в их структуре было более высокое содержание активированных лимфоцитов, макрофагов (МФ), NK и дендритных клеток [44]. Авторы отмечают, что rIL-2 индуцировал таксис активированных лейкоцитов в эндометриоидноподобные очаги, что проявлялось уменьшением их размеров.

Было исследовано влияние противовоспалительного иммуномодулятора направленного действия группы гидрофтолатов Галавита на больных НГЭ на содержание цитокинов в ПК и ПЖ и характер иммунного ответа на фоне терапии [6]. С этой целью были выделены 2 группы больных НГЭ I–II степеней: первая группа получала в послеоперационном периоде аГнРГ в сочетании с Галавитом, вторая – только аГнРГ. После окончания терапии в первой группе в ПК было отмечено снижение содержания IFN-γ на 18%, фактора некроза опухоли-α (TNF-α) – на 14, IL-2 – на 22 и IL-6 – на 13%. Сходная тенденция наблюдалась во второй группе, но снижение уровня провоспалительных цитокинов выражено в меньшей степени, кроме того, отмечено увеличение содержания фактора некроза опухоли-α на 4% [6].

Известно, что фактор некроза опухоли-α – это цитокин, который избыточно продуцируется при НГЭ и может участвовать в привлечении перитонеальных макрофагов. По данным литературы, привлечение цитокинами активированных макрофагов – один из ключевых инициаторов секреции факторов роста в брюшной полости, приводящий к формированию благоприятной среды для имплантации, роста и развития эндометриоза [3].

В качестве инновационной технологии были предложены препараты, основанные на антителах для усовершенствования доставки противовоспалительных цитокинов [38]. Высокая аффинность человеческих антител может действовать виртуально против любого маркера заболевания и селективно накапливаться в очаге развития заболевания. Один из терапевтических подходов связан с блокированием TNF-α. Рекомбинантный человеческий фактор некроза опухоли связывающий белок-I (TBP-I) применялся бабуинами и способствовал регрессу эндометриоза [4]. На экспериментальной модели эндометриоза у крыс было показано, что применение антифактора некроза опухоли-α (этанерсепта) сопровождалось уменьшением размеров гетеротопий [49], но при применении анти-TNF-α (инфликсимаба) больными с ректовагинальным эндометриозом уменьшение выраженности болевого синдрома было сопоставимо с плацебо [30].

Известно, что F8-антитело, специфическое для альтернативного сплайсинга экстра-домена А фибронектина (EDA), маркера ангиогенеза, взаимодействует с новообразованными сосудами в очагах воспаления [36]. Показано, что F8-опосредованная доставка IL-4 уменьшает количество и объем эндометриоидных гетеротопий на мышиной модели эндометриоза. Было обнаружено значительное снижение активности экспрессии матричной РНК (мРНК) MMP3, MMP9 и VEGF (васкуло-эндотелиального фактора роста) в эндометриоидных гетеротопиях мышей, получавших F8-IL4, по сравнению с мышами, получавшими плацебо. Кроме того, выявлено, что F8-IL-4 нарушает глобальную архитектонику ткани эктопических очагов [36].

Согласно трансплантационной теории, для выживания эндометриоидных имплантов в полости брюшины и дальнейшего их развития необходимо обеспечение новыми кровеносными сосудами. Этот процесс, называемый ангиогенезом, включает несколько различных, но скоординированных функций: пролиферацию, миграцию и распространение эндотелиальных клеток, адгезию этих клеток на внеклеточный матрикс, его ремоделирование и формирование просвета. Антиангиогенная терапия направлена на подавление образования и роста новых сосудов посредством прямых или непрямых воздействий на проангиогенные факторы роста. Прямые ингибиторы действуют системно и блокируют ангиогенную активность промоторов ангиогенеза, в частности VEGF, или основного фактора роста фибробластов. Непрямые ингибиторы являются антагонистами проангиогенных факторов роста, блокируя биосинтез ангиогенных молекул или их рецепторы на эндотелиальных клетках сосудов, нейтрализуя их активность [4].

Наиболее изученный – VEGF, отвечающий за включение раннего сосудистого роста. Это молекула обнаружена в эндометриоидных гетеротопиях, эндометриомах и ПЖ пациенток с НГЭ. Применение анти-VEGF-антител эффективно in vitro для предотвращения развития эндометриоидных гетеротопий [34]. Бевацизумаб in vitro подавляет эндометриоидные гетеротопии [34], но его клиническое применение ограничено из-за серьезных побочных эффектов препарата, которые включают гипертензию, протеинурию, геморрагии, тромбозы и поражения желудочно-кишечного тракта [34]. Другой антиангиогенный фактор, 2-метоксиэстрадиол, протестированный в клинических исследованиях при различных видах рака, подавляет рост гетеротопий с минимальной токсичностью [34].

Эндостатин – это эндогенный антиангиогенный фактор, ингибирующий развитие новых сосудов. Некоторые исследования показали ингибирование развития эндометриоидных гетеротопий без отрицательного влияния на фертильность [34]. Ангиостатин, другой эндогенный ингибитор ангиогенеза, использовался для лечения эндометриоза у мышей, но приводил к нарушению функции яичников [34].

Фумагиллин, антибиотик, продуцируемый Aspergillus fumigatus, проявляет антиангиогенную активность. Уже синтезированы его синтетические производные. Только каплостатин обладает антиангиогенной активностью в эндометриоидных гетеротопиях без токсического влияния на репродуктивную и нервную системы и, таким образом, он может быть кандидатом для дальнейшего поиска антиангиогенных препаратов при эндометриозе [34]. Однако остается дискуссионным вопрос о безопасности антиангиогенной терапии больных НГЭ, планирующих беременность [4].

Известно, что синтез простагландинов (ПГ) опосредован циклооксигеназой (ЦОГ)-2, экспрессия которой увеличивается при воспалении и в процессе ангиогенеза [4]. Эндометриоидные гетеротопии и эутопический эндометрий пациенток с НГЭ обладают повышенной экспрессией ЦОГ-2 [17]. Исследования на животных показали, что лечение ингибиторами ЦОГ-2 предотвращает имплантацию эндометрия в эктопических местах и индуцирует регресс уже развившихся гетеротопий. У больных НГЭ продемонстрирована эффективность рофекоксиба для купирования болевого синдрома [34].

Иммуномодулятор пентоксифиллин был предложен для лечения НГЭ, т.к. показал антиангиогенные свойства при модулировании развития эндометриоза у крыс. Препарат обладает хорошей переносимостью и не подавляет овуляцию [3]. Однако в недавнем обзоре Cohrane отмечено, что существует ограниченное число доказательств, свидетельствующих об эффективности пентоксифиллина для повышения фертильности у женщин с НГЭ [34].

Дальнейшее изучение патогенеза эндометриоза служит необходимым условием для разработки эффективных методов терапии этого заболевания.

В 2015 г. B. Cakmak и соавт. предложили использовать блокатор рецепторов ангиотензина II (АТ-II) лозартан с целью уменьшения ангиогенеза в эндометриоидных гетеротопиях. Определено, что AT-II стимулирует синтез VEGF через ATII-R1 (рецепторы АТ-II 1-го типа) и индуцирует ангиогенез, клеточную пролиферацию и воспаление [40]. Ученые предположили, что лозартан, действуя как селективный блокатор ATII-R1, может оказывать положительный эффект при эндометриозе. На экспериментальной модели эндометриоза у крыс было показано, что лозартан приводит к уменьшению размеров эндометриоидных гетеротопий, выраженности спаечного процесса и снижению уровней VEGF в ПК и ПЖ, но уровень фактора некроза опухоли-α при этом не изменялся [15].

Пропранолол – неселективный бета-блокатор, обладающий одинаковой активностью в отношении адренорецепторов, действует во многих тканях. В одном из исследований была показана эффективность и безопасность пропранолола для лечения врожденных гемангиом у детей за счет ингибирования ангиогенеза и вероятного воздействия на подавление экспрессии VEGF [16, 42]. На экспериментальной модели было продемонстрировано, что пропранолол значительно уменьшал размер эндометриоидных гетеротопий и экспрессию VEGF, матриксных металлопротеиназ (MMP-2 и MMP-9) [43].

Проведено изучение эффективности ферментного протеолитического иммуномодулирующего препарата Лонгидаза в комбинированной терапии НГЭ [5]. После хирургического лечения НГЭ первой группе больных были назначены аГнРГ, второй – на фоне аГнРГ была рекомендована терапия Лонгидазой. Во второй группе было отмечено более эффективное уменьшение выраженности болевого синдрома, распространенности спаечного процесса. На основании анализа содержания хемокинов IL-8, IP-10, MIG, MCP-1, RANTES в ПК определено, что применение Лонгидазы в составе комбинированной терапии сопровождается более эффективным по сравнению со стандартной схемой лечения уменьшением выраженности воспалительной реакции при НГЭ, приводит к подавлению процессов неоангиогенеза и обладает протективным действием в отношении развития фиброзной ткани и спаечного процесса [5].

Широко применяемые в кардиологической практике препараты статины принадлежат к классу ингибиторов 3-гидрокси-3-метил-глутарил коэнзима А (HMGCoA) редуктазы и назначаются для лечения гиперхолестеринемии. Определено, что статины способны ингибировать пролиферацию эндометрия, экспрессию MMP-3, MMP-7, проявляют антиангиогенную, противовоспалительную, антиоксидантную активность, кроме того, могут оказывать влияние на синтез стероидных гормонов через подавление синтеза холестерола [22]. В исследовании Y. Simsek и соавт. было показано, что аторвастатин значительно уменьшал размер эндометриоидных гетеротопий на модели экспериментального эндометриоза у крыс. Эффективность аторвастатина может быть связана с подавлением воспалительной реакции при НГЭ, т.к. сопровождается значительным снижением в сыворотке уровней hs-СРБ (высокочувствительного С-реактивного белка) и фактора некроза опухоли-α. Также было выявлено, что применение аторвастатина значительно уменьшало болевой синдром у животных, повышая порог болевой чувствительности [41]. Симвастатин продемонстрировал дозозависимый эффект, проявлявшийся в уменьшении объема гетеротопий, а в культуре клеток стромы эндометрия препарат уменьшал экспрессию MMP-3, даже на фоне применения IL-1α [14].

В настоящее время натуральные компоненты, обнаруживаемые в пище или растениях, используются для лечения различных заболеваний, например рака, который имеет много сходных черт с НГЭ. Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) – катехин, обнаруженный в зеленом чае, применяется в комплексной терапии онкологических заболеваний, с учетом его антиоксидантных, антиангиогенных и антипролиферативных свойств [29, 48]. Данные об антимитотических свойствах EGCG послужили основанием для его применения в терапии эндометриоза [37]. Учитывая, что ресвератрол (натуральный полифенол, обнаруживаемый в кожуре винограда и в красном вине) может оказывать противовоспалительный эффект, ингибируя выделение цитокинов (фактора некроза опухоли-α, IL-6, IL-8, VEGF, белка хемотаксиса моноцитов-1 [MCP-1]) и ингибировать продукцию активных радикалов кислорода моноцитами, макрофагами и лимфоцитами, а также его способность ингибировать ядерный фактор каппа-би (NF-κB), исследователи предположили, что ресвератрол может быть эффективен в лечении НГЭ. Авторы наблюдали уменьшение размеров эндометриоидных очагов на фоне применения ресвератрола на модели экспериментального эндометриоза у крыс [18]. В данном исследовании ресвератрол достоверно снижал повышенные уровни VEGF как в ПЖ, так в ПК, иммуногистохимический анализ эндометриоидных гетеротопий показал уменьшение чрезмерной экспрессии VEGF, однако не было получено данных о существенном влиянии ресвератрола на уровень MCP-1 в ПК. В другой работе [37] сравнивали влияние ресвератрола и EGCG на развитие экспериментального эндометриоза у мышей. Количество гетеротопий было значительно меньше после воздействия более высокой дозы ресвератрола. Однако EGCG был способен уменьшать количество обнаруживаемых гетеротопий в любой дозе.

В том же исследовании было показано, что ресвератрол обладает антипролиферативной активностью на эпителиальные клетки, но меньшим антиангиогенным эффектом, чем EGCG, который уменьшал концентрацию VEGF в ПЖ в большей степени. Оба препарата индуцировали апоптоз и ингибировали пролиферацию эпителиальных клеток эндометрия в одинаковой степени [37].

Липоксины (LX) – это эндогенные эйкозаноиды с противовоспалительной активностью и разрешающими свойствами в отношении воспаления [39]. Липоксин А4 (LXA4) проявляет противовоспалительную активность, является хемоаттрактантом для моноцитов ПК и индуцирует невоспалительный фагоцитоз апоптотических нейтрофилов макрофагов [33]. Макрофаги в свою очередь являются главным источником простагландина Е2, что может способствовать развитию эндометриоза за счет усиления продукции эстрадиола в гетеротопиях [46]. На модели экспериментально индуцированного эндометриоза у мышей было показано, что воздействие LXA4 уменьшает рост эндометриоидных гетеротопий, снижает провоспалительные и проангиогенные медиаторы в эндометриоидных имплантах и клетках ПЖ. Продемонстрировано, что экспрессия мРНК IL-1β и IL-6 в эндометриоидных гетеротопиях и клетках ПЖ в группе, получавшей LXA4, была значительно снижена по сравнению с группой, получавшей плацебо. LXA4 уменьшает уровни провоспалительных цитокинов и простагландина Е2 в ПЖ, а также экспрессию ЦОГ-2 в гетеротопиях и клетках ПЖ. Применение LXA4 снижало экспрессию мРНК MMP-2 и ММР-3, но при этом повышало экспрессию мРНК MMP-9 в эндометриоидных гетеротопиях. Однако экспрессия MMP-2 и MMP-9 была одинаково снижена в клетках ПЖ после воздействия LXA4, поэтому авторы проанализировали функциональную активность MMP-2 и MMP-9: в ПЖ активность MMP-9 была повышена, тогда как активность MMP-2 оставалась неизменной. Также определено, что LXA4 подавлял экспрессию CYP19A1 (ароматазы Р450) в эндометриоидных гетеротопиях [31].

Известно, что β-кариофиллен является главным летучим компонентом, обнаруживаемым в эссенции масла Cannabis sativa, а также в различных специях и растительных пищевых продуктах, таких как орегано и черный перец. Определено, что β-кариофиллен обладает противовоспалительными свойствами [19, 21]. На экспериментальной модели эндометриоза у крыс было показано, что β-кариофиллен вызывает уменьшение размеров очагов, влияет на дегрануляцию тучных клеток, проявляет антиангиогенную активность, не оказывая негативного влияния на фертильность крыс [9].

В одной из работ было показано, что рецептор 2 активированной протеазы (PAR2) вовлечен в развитие эндометриоза: активация PAR2 может стимулировать пролиферацию клеток стромы эндометрия и индуцирует увеличение секреции IL-6 и IL-8 этими клетками [24]. ENMD-1068 является селективным антагонистом PAR2 и способен предотвратить активацию PAR2 путем влияния на геном, поэтому этот препарат был предложен для лечения эндометриоза [28]. К мышам с индуцированным эндометриозом применяли 25 или 50 мг/кг ENMD-1068 или солевой раствор в качестве контроля. Размер гетеротопий в группе, получавшей 50 мг/кг ENDM-1068, был значительно меньше, чем в контрольной группе, причем влияние препарата было дозозависимым [45]. Было показано, что ENDM-1068 дозозависимо снижал секрецию IL-6 и MCP-1 и экспрессию субъединицы RelA пути NFκB эндометриоидными клетками. ENMD-1068 уменьшал экспрессию VEGF, двойная доза ENMD-1068 вызывала уменьшение пролиферации эпителиальных клеток и увеличение апоптотического индекса по сравнению с контрольной группой.

ABT-898 – октапетид, который мимикрирует с гептапептидной последовательностью TRS-1 внутри белка тромбоспондина-1 (TSP-1), ответственного за его антиангиогенную активность [20]. TSP-1 – это большой гомотримерный белок, опосредующий свои антиангиогенные свойства через CD36-путь, ингибируя VEGF рецептор-2, что приводит к отсутствию способности эндотелиальных клеток взаимодействовать с VEGF [47]. TSP-1 индуцирует апоптоз клеток эндотелия и ингибирует прогрессирование клеточного цикла, связывается и секвестрирует VEGF, ингибируя его биологическую активность. Известно, что ABT-898 способен индуцировать регресс опухолей на мышиной модели рака яичников, ингибируя ангиогенез [23]. Даже при самой низкой концентрации ABT-898 (0,1 нг/мл) отмечено значительное уменьшение пролиферации HUVEC (эндотелиальные клетки пупочной вены человека), а также протяженности новообразованных сосудистых трубок. ABT-898 приводил к снижению уровня провоспалительного цитокина G-CSF (гранулоцитарного колонийстимулирующего фактора), уменьшал неоваскуляризацию гетеротопий, не оказывая негативного влияния на фертильность [35].

Согласно литературным данным, агонисты рецептора витамина D обладают антипролиферативными и противовоспалительными свойствами, поэтому группа авторов предложила применить элокальцитол, агонист рецепторов витамина D, для лечения НГЭ. Мышам с индуцированным эндометриозом назначали элокальцитол (100 мг/кг) или плацебо перорально. На этой модели элокальцитол был способен уменьшить общий вес гетеротопий на 70% при воздействии в течение 1 недели до и 2 недель после индукции заболевания. Терапевтический эффект наблюдался также на уже существующих гетеротопиях. Было показано, что элокальцитол способствует уменьшению адгезивной активности клеток эндометрия. Кроме того, на фоне лечения было отмечено уменьшение воспаления за счет подавления рекрутирования макрофагов и секреции воспалительных цитокинов [32].

MMPs – это семейство внеклеточных, цинксодержащих эндопептидаз, которые играют роль в деградации и обмене внеклеточных матриксных белков. MMPs играют центральную роль в обмене белков соединительной ткани, в процессах нормального развития матрикса, ангиогенезе, опухолевой трансформации клеток и метастазировании [7]. Их действие подавляется специфическими тканевыми ингибиторами, называемыми тканевыми ингибиторами MMPs (TIMPs). Активность этих ферментов в эндометрии в целом регулируется стероидными гормонами: эстрогены увеличивают активность эндометриальных MMPs, а прогестерон подавляет MMPs. Механизм этих действий, как и многие дополнительные механизмы системной регуляции, весьма сложен.

При НГЭ отмечена повышенная активность MMPs (1–3, 7, 9, 10) и предполагается, что они играют существенную роль в возможности распространения эндометрия в тканях и его имплантации [7]. MMPs, секретируемые эндометриоидными гетеротопиями и активированными макрофагами, могут разрушать все компоненты барьера брюшины, что создает благоприятные условия для имплантации и дальнейшего инфильтративного роста гетеротопий. Ингибирование этих ферментов может быть эффективным при подавлении развития эндометриоза. Показана эффективность ингибитора MMPs ONO-4817 на мышиной модели в ингибировании развития экспериментального аденомиоза [4].

Представленный обзор литературы показывает широкие перспективы применения препаратов с иммуномодулирующим действием для патогенетически обоснованной терапии генитального эндометриоза и, несомненно, позволит повысить эффективность лечения. Однако иммунокорригирующая терапия будет наиболее эффективной при индивидуальном подборе препаратов, соответствующих состоянию иммунной системы конкретной пациентки с эндометриозом.

Список литературы

  1. Сельков С.А., Ярмолинская М.И., Григорьева В.В., Аникин В.Б., Ариненко Р.Ю., Селютин А.В. Состояние антипролиферативных механизмов иммунной системы при наружном генитальном эндометриозе. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, 1997;3:40–3.
  2. Сельков С.А., Павлов Р.В., Аксененко В.А. Использование ронколейкина в комплексной терапии генитального эндометриоза. Пособие для врачей. СПб., 2008. 84 с.
  3. Ярмолинская М.И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии. Дисc. докт. мед. наук. СПб., 2009, 408 с.
  4. Ярмолинская М.И., Тарасова М.А., Сель-ков С.А., Баранов В.С., Рулев В.В. Наружный генитальный эндометриоз. Пособие для врачей. СПб., 2010. 83 с.
  5. Ярмолинская М.И., Сельков С.А., Мануйлова Т.Ю., Беженарь В.Ф., Рулев В.В., Селютин А.В., Тхазаплижева С.Ш. Эффективность применения протеолитического препарата «Лонгидаза» в комбинированном лечении спаечного процесса у больных наружным генитальным эндометриозом. Иммунология. 2015;36(2):116–21.
  6. Ярмолинская М.И., Тарасова М.А., Селютин А.В., Денисова В.М., Толпыгина М.Г., Сельков С.А. Патогенетическое обоснование применения иммуномодулятора «Галавит» в терапии наружного генитального эндометриоза. Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. 2008;4:29–30.
  7. Ярмолинская М.И.,. Молотков А.С., Денисова В.М. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе генитального эндометриоза (обзор литературы). Журн. акуш. и жен. болезни. 2012:LХI(Вып. 2):92–100.
  8. Ярмолинская М.И. Роль антипролиферативных компонентов иммунной системы в патогенезе и терапии наружного генитального эндометриоза. Дисс. канд. мед. наук. СПб., 1997. 24 с.
  9. Abbas M.A., Taha M.O., Zihlif M.A., Disi A.M. β-Caryophyllene causes regression of endometrial implants in a rat model of endometriosis without affecting fertility. Eur. J.Pharmacol. 2013;702:12–9.
  10. Acien P., Perez-Albert G., Quereda F.J., Sanchez-Ferrer M., Garcia-Almela A., Velasco I. Treatment of endometriosis with transvaginal ultrasound-guided drainage under GnRH analogues and recombinant interleukin-2 left in the cysts. Gynecol. Obstet. Invest. 2005;60:224–31.
  11. Acien P., Quereda F., Campos A., Gomez-Tor-res M.J., Velasco I., Gutierrez M. Use of intraperitoneal interferon α-2β therapy after conservative surgery for endometriosis and postoperativemedical treatmentwith depot gonadotropin-releasing hormone analog: a randomized clinical trial. Fertil. Steril 2002;78(4):705–11.
  12. Acien P., Quereda F.J., Gomez-Torres M.J., Bermejo R., Gutierrez M. GnRH analogues, transvaginal ultrasound-guided drainage and intracystic injection of recombinant interleukin-2 in the treatment of endometriosis. Gynecol. Obstet. Invest. 2003;55:96–104.
  13. Acien P., Velasco I., Acien M., Quereda F. Treatment of Endometriosis with Transvaginal Ultrasound-Guided Drainage and Recombinant Interleukin-2 Left in the Cysts: A Third Clinical Trial. Gynecol. Obstet. Invest. 2010;69:203–11.
  14. Bruner-Tran K.L., Osteen K.G., Duleba A.J. Simvastatin Protects against the Development of Endometriosis in a Nude Mouse Model. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94(7):2489–494.
  15. Cakmak B., Cavusoglu T., Ates U., Meral A., Nacar M.C. and Erbas O. Regression of experimental endometriotic implants in a rat model with the angiotensin II receptor blocker losartan. J. Obstet. Gynaecol. Res., 2015;41(3):601–07.
  16. Chen X.D., Ma G., Huang J.L., Chen H., Jin Y.B., Ye X.X., Hu X.J., Lin X.X. Serum-level changes of vascular endothelial growth factor in children with infantile hemangioma after oral propranolol therapy. Pediatr. Dermatol. 2013;30:549–53.
  17. Cho S., Park S.H., Choi Y.S., Seo S.K., Kim H.Y., Park K.H., Cho D.J., Lee B.S. Expression of cyclooxygenase-2 in eutopic endometrium and ovarian endometriotic tissue in women with severe endometriosis. Gynecol. Obstet. Invest. 2010;69:93–100.
  18. Ergenoglu A.M., Yeniel A.O., Erbas O., Aktug H., Yildirim N., Ulukus M., and Taskiran D. Regression of Endometrial Implants by Resveratrol in an Experimentally Induced Endometriosis Model in Rats. Reproduct. Sci. 2013;20:1230–236.
  19. Fernandes E.S., Passos G.F.,Medeiros R., daCunha F.M., Ferreira J. Campos M.M., Pianowski L.F., Calixto J.B. Anti-inflammatory effects of compounds alpha-humulene and (-)-trans-caryophyllene isolated from the essential oil of Cordia verbenacea. Eur. J. Pharmacol, 2007;569:228–36.
  20. Garside S.A., Henkin J., Morris K.D., Norvell S.M., Thomas F.H., Fraser H.M. A thrombospondin-mimetic peptide, ABT-898, suppresses angiogenesis and promotes follicular atresia in pre- and early-antral follicles in vivo. Endocrinology. 2010;151:5905–915.
  21. Gertsch J. Anti-inflammatory cannabinoids in diet towards abetter under- standing of CB2 receptor action. Commun .Integr. Biol. 2008;1(1):26–8.
  22. Gibra L., Maranhao R.C., Abrao M. S., Baracat E.C., Podgaec S. Could statins constitute a novel treatment for endometriosis? Systematic review of the literature. Eur. J. Obstet. & Gynecol. Reproduct. Biol. 2014;179:153–58.
  23. Greenaway J., Lawler J., Moorehead R., Bornstein P., LaMarre J., Petrik J. Thrombospondin-1 inhibits VEGF levels in the ovary directly by binding and internalization via the low density lipoprotein receptor related protein-1 (LRP-1). J. Cell Physiol. 2007;210:807–18.
  24. Hirota Y., Osuga Y., Hirata T, Harada M., Morimoto C., Yoshino O., Koga K., Yano T., Tsutsumi O., Taketani Y. Activation of protease-activated receptor 2 stimulates proliferation and interleukin (IL)-6 and IL-8 secretion of endometriotic stromal cells. Hum Reprod. 2005;20:3547–53.
  25. Hutchinson M.R., Coats B.D., Lewis S.S., Zhang Y., Sprunger D.B., Rezvani N., Baker E.M., Jekich B.M., Wieseler J.L., Somogyi A.A., Martin D., Poole S., Judd C.M., Maier S.F., Watkins L.R. Proinflammatory cytokines oppose opioid-induced acute and chronic analgesia. Brain Behav Immun. 2008;22(8):1178–89.
  26. Ingelmo J.M.R., Quereda F., Acien P. Effect of human interferon-alpha-2b on experimental endometriosis in rats: comparison between short and long series of treatment. Eur. J.Obstet. & Gynecol. Reproduct. Biol.2013;167:190–93.
  27. Ingelmo J.M.R., Quereda F., and Acien P. Intraperitoneal and subcutaneous treatment of experimental endometriosis with recombinant human interferon-α-2b in a murine model. Fertility and Sterility. 1999;71(5):907–11.
  28. Kaufmann R., Mussbach F., Henklein P., Settmacher U. Proteinase-activated receptor 2 mediated calcium signaling in hepatocellular carcinoma cells. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2011;137:965–73.
  29. Khan N., Mukhtar H. Multitargeted therapy of cancer by green tea polyphenols. Cancer Lett 2008; 269: 269–80.
  30. Koninckx P.R, Craessaerts M., Nimmerman D., Cornillie F., Kennedy S. Anti-TNF-alpha treatment for deep endometriosis-associated pain: a randomized placebo-controlled trial. Hum Reproduction. 2008;23(9):2017–23.
  31. Kumar R., Clerc A.-C., Gori I., Russell R., Pellegri-ni C., Govender L Wyss., J.-C., Golshayan D., Canny G.O. Lipoxin A4 Prevents the Progression of De Novo and Established Endometriosis in a Mouse Model by Attenuating Prostaglandin E2 Production and Estrogen Signaling. PLoS ONE, 2014;9(2):e89742. doi:10.1371/journal.pone.0089742 (Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933674/)
  32. Mariani M., Vigano P., Gentilini D., Camisa B., Caporizzo E., Di Lucia P., Monno A., Candiani M., Somigliana E., Panina-Bordignon P. The selective vitamin D receptor agonist, elocalcitol, reduces endometriosis development in a mouse model by inhibiting peritoneal inflammation. Human Reproduction, 2012;.27(7):2010–19.
  33. Mitchell S., Thomas G., Harvey K., Cottell D., Reville K, Berlasconi G., Petasis N.A., Erwig L., Rees A.J., Savill J., Brady H.R., Godson C. Lipoxins, aspirin-triggered epi-lipoxins, lipoxin stable analogues, and the resolution of inflammation: stimulation of macrophage phagocytosis of apoptotic neutrophils in vivo. J. Am. Soc. Nephrol. JASN. 2002;13:2497–507.
  34. Munoz-Hernando L., Munoz-Gonzalez J., Marqueta-Marques L., Alvarez-Conejo C., Tejerizo-Garcia A.., Lopez-Gonzalez G., Villegas-Munoz E., Martin-Jimenez A., SJimenez-Lopez J. Endometriosis: alternative methods of medical treatment. Intern. J. Women’s Health. 2015;7:595–603.
  35. Nakamura D.S., Edwards A.K., Virani S., Thomas R., Tayade C. Thrombospondin-1 Mimetic Peptide ABT-898 Affects Neovascularization and Survival of Human Endometriotic Lesions in a Mouse Model. Am. J. Pathol. 2012;181:570–82.
  36. Quattrone F., Sanchez A.M., Pannese M., Hemmerle T., Vigano P., Candiani M., Petraglia F., Neri D., and Panina-Bordignon P. The Targeted Delivery of Interleukin 4 Inhibits Development of Endometriotic Lesions in a Mouse Model. Reproductive Sciences, 2015 1–10 (Available at: http://rsx.sagepub.com/content/early/2015/03/31/1933719115578930.long)
  37. Ricci A.G., Olivares C.N., Bilotas M.A., Baston J.I., Singla J.J., Meresman G.F., and Baranao R.I. Natural therapies assessment for the treatment of endometriosis. Human Reproduct. 2013;28(1):178–88.
  38. Schwager K., Bootz F., Imesch P., Kaspar M., Trachsel E., Neri D. The antibody-mediated targeted delivery of interleukin-10 inhibits endometriosis in a syngeneic mouse model. Human Reproduct. 2011;26(9):2344–52.
  39. Serhan C.N. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the first lipid mediators of endogenous anti-inflammation and resolution. Prostaglandins, leukotrienes, and essential fatty acids. 2005;73:141–62.
  40. Shi R.Z., Wang J.C., Huang S.H., Wang X.J., Li Q.P. Angiotensin II induces vascular endothelial growth factor synthesis in mesenchymal stem cells. Exp. Cell Res. 2009;315:10–5.
  41. Simsek Y., Gul M., Yilmaz E., Ozerol I.H., Ozerol E., Parlakpinar H. Atorvastatin exerts anti‑nociceptive activity and decreases serum levels of high‑sensitivity C‑reactive protein and tumor necrosis factor‑α in a rat endometriosis model. Arch. Gynecol. Obstet. 2014;290(5):999–1006
  42. Starkey E., Shahidullah H. Propranolol for infantile haemangiomas: a review. Arch. Dis. Child. 2011;96:890–93.
  43. Uzunlar O., Ozyer S., Engin-Ustun Y., Moraloglu O., Gulerman H. C., Caydere M., Keskin S.M., Mollamahmutoglu L. Effects of repeated propranolol administration in a rat model of surgically induced endometriosis. Eur. J. Obstet. & Gynecol. Reproduct. Biol. 2014;182:167–71.
  44. Velasco I., Quereda F., Bermejo R., Campos A., Acien P. Intraperitoneal recombinant interleukin-2 activates leucocytes in rat endometriosis. J. Reprod. Immunol. 2007;74(1–2):124–32.
  45. Wang Y., Lin M., Weng H., Wang X., Yang L., Liu F. ENMD-1068, a protease-activated receptor 2 antagonist, inhibits the development of endometriosis in a mouse model. Am. J. Obstet. Gynecol. 2014;210(6):531.e1–8.
  46. Wu M.H., Shoji Y., Wu M.C., Chuang P.C., Lin C.C., Huang M.F., Tsai S.J. Suppression of matrix metalloproteinase-9 by prostaglandin E(2) in peritoneal macrophage is associated with severity of endometriosis. Am. J. Pathol. 2005;167:1061–69.
  47. Yang J.L., Zhang C.P., Li L., Huang L., Ji S.Y., Lu C.L., Fan C.H., Cai H., Ren Y., Hu Z.Y., Gao F., Liu Y.X. Testosterone induces redistribution of forkhead box-3a and down-regulation of growth and differentiation factor 9 messenger ribonucleic acid expression at early stage of mouse folliculogenesis. Endocrinology. 2010;151:774–82.
  48. Zaveri N.T. Green tea and its polyphenolic catechins: medicinal uses in cancer and noncancer applications. Life Sci. 2006;78:2073–80.
  49. Zulfikaroglu E., Kilic S., Islimye M., Aydin M., Zergeroglu S., Batioglu S. Efficacy of anti-tumor necrosis factor therapy on endometriosis in an experimental rat model. Arch. Gynecol. Obstet. 2011;283(4):799–804.

Об авторах / Для корреспонденции

М.И. Ярмолинская– д.м.н., в.н.с. отдела эндокринологии репродукции ФГБНУ НИИ АГиР им. Д.О. Отта, рук. Центра Диагностики и лечения эндометриоза, проф. кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава РФ,Санкт-Петербург; e-mail: m.yarmolinskaya@gmail.com
В.М. Денисова – к.м.н., ассистент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологогии ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, врач акушер-гинеколог научно-консультативного отделения ФГБНУ НИИ АГиР им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь