Иммуномодулирующая терапия генитального эндометриоза: реалии и перспективы применения

В статье приведен обзор данных литературы о применении различных негормональных препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием (цитокинов, блокатора фактора некроза опухолей, блокатора рецепторов ангиотензинаII, статинов, липоксинов, натуральных компонентов) для лечения эндометриоза, как на моделях животных, так и в клинической практике.

Ключевые звенья патогенеза наружного генитального эндометриоза (НГЭ) тесно взаимосвязаны и включают локальную гиперэстрогению и дисбаланс ферментных систем; изменение экспрессии и соотношения гормональных рецепторов; «прогестеронрезистентность»; активацию провоспалительных процессов и нарушение компонентов иммунной системы; снижение апоптоза; неоангиогенез и нейрогенез, что объясняет выживание эндометриоидных клеток, инфильтративный рост, инвазию и дальнейшее прогрессирование заболевания. Несомненно, одну из ключевых ролей в развитии НГЭ играют иммунологические факторы.

В 1995 г. С.А. Сельковым и М.И. Ярмолинской было высказано предположение о том, что эндометриоз является заболеванием с нарушением антирепликативных механизмов иммунной системы [1]. Основную роль в реализации этих механизмов играют цитотоксические клетки (ЦК) и система интерферонов (IFN) [8]. Определено, что изменения в иммунной системе при НГЭ характеризуются нарушениями антипролиферативных компонентов иммунной системы: снижением цитотоксической активности (ЦА) натуральных киллерных NK-клеток в периферической крови (ПК) и перитонеальной жидкости (ПЖ), а также снижением способности лейкоцитов ПК к продукции IFN-α/β и IFN-γ, свидетельствующих о нарушении при данном заболевании надзорных функций иммунной системы, регулирующих процессы пролиферации и локализации клеток [1]. Активация ЦК, подавление неоангиогенеза и индукция апоптоза – основные биологические IFN, обусловливающие эффективность их применения при НГЭ.

Циклоферон относится к группе низкомолекулярных синтетических индукторов IFN-α/β и IFN-γ. Результаты оценки иммуномодулирующей терапии показали, что применение индуктора IFN акридонового ряда приводит больных НГЭ к достоверному повышению ЦА NK-клеток и возрастанию способности лейкоцитов ПК к продукции IFN-α/β и IFN-γ. Эффективность иммуномодулирующей терапии была подтверждена на основании контрольных лапароскопий в сопоставлении с результатами иммунологического обследования [8]. Данные повторных лапароскопий через 6 месяцев после применения Циклоферона в качестве монотерапии показали, что в 50% случаев рецидива эндометриоза не было, в 50% распространенность НГЭ значительно уменьшилась [8].

Пациенткам с выраженной депрессией синтеза IFN рекомендуется курс интерферонзаместительной терапии Реафероном (рекомбинантный IFN-α2) или Вифероном в свечах, содержащих 500 тыс. и 1 млн МЕ человеческого рекомбинантного IFN-α-2β соответственно [3].

Была доказана эффективность человеческого IFN-α-2β в отношении экспериментального эндометриоза у крыс: интраперитонеально или подкожно вводимый IFN приводил к уменьшению размеров эндометриоидных имплантов [27]. В другой работе было выполнено интраперитонеальное введение человеческого IFN-α-2β пациенткам с эндометриозом и бесплодием. Данное лечение привело к уменьшению симптомов НГЭ, пропорциональному регрессу гетеротопий [11]. В эксперименте было показано, что кратковременное применение IFN-α приводило к значительному уменьшению размера эндометриоидных имплантов, причем длительное применение характеризуется большей эффективностью, чем короткий курс [26].

Для повышения перитонеального цитотоксического потенциала больным НГЭ назначалась инъекционная форма рекомбинантного интерлейкина (IL)-2 человека (Ронколейкин) [4]. Как известно, IL-2 является главным фактором, регулирующим функции лимфокинактивированных киллеров и активацию ЦА NK-клеток – важнейших компонентов противоопухолевого иммунитета. Комбинированное лечение НГЭ с использованием Ронколейкина в послеоперационном периоде приводило к достоверному увеличению ЦА NK-клеток и повышению способности к продукции IFN-α/β и INF-γ. Согласно полученным данным, цитокинотерапия с использованием Ронколейкина наиболее целесообразна при тяжелых степенях распространенности заболевания. Положительные изменения иммунологических показателей коррелировали с результатами контрольных лапароскопий [3]. Кроме того, клинический эффект Ронколейкина характеризовался стойким уменьшением болевого синдрома или полным его устранением [3].

Установлено, что IL-2 уменьшает синаптическую активность при передаче болевых импульсов [25]. Положительный эффект интраперитонеального введения Ронколейкина больным НГЭ также отмечен в работе С.А. Сельникова и Р.В. Павлова [2].

P. Acién и соавт. провели серию исследований по локальному применению рекомбинантного IL-2 (rIL-2) больным с эндометриоидными кистами яичников. В первой работе [12] больным НГЭ выполняли трансвагинальную УЗ-асисстированную пункцию и аспирацию кист с последующим введением 600 тыс. МЕ rIL-2 внутрь полости кисты на фоне терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), что значительно увеличивало положительные результаты лечения, но в 75–80% отмечен рецидив. Во втором исследовании [10] больным вводили 3 млн МЕ rIL-2 внутрь полости кисты – как однократно, так и двукратно на фоне аГнРГ. Применение большей дозы rIL-2 не сопровождалось повышением эффективности лечения, тогда как дренирование в дополнени...

М.И. Ярмолинская, В.М. Денисова