Индолкарбинол (Индинол Форто) и доброкачественные заболевания молочных желез в аспекте профилактики онкологических процессов

Применение индолкарбинола в лекарственной терапии доброкачественных заболеваний молочных желез оказалось потенциально полезным для профилактики развития неоплазии. Метаболизм индолкарбинола начинается в желудке, где в результате кислото-катализируемой конденсации образуется ряд биологически активных олигомеров, таких как 3,3’-дииндолилметан (DIM) и 5,11-дигидроиндоло-[3,2-b] карбазол (ICZ). Индолкарбинол и DIM через собственные арильные углеводородные рецепторы модулируют экспрессию ферментов биотрансформации в печени, которые участвуют в метаболизме и выведении многих биологически активных соединений, включая стероидные гормоны, лекарства, канцерогены и токсины. Доклинические исследования показали, что непрямая анти­эстрогенная активность индолкарбинола и DIM может помочь снизить риск развития гормонозависимого рака. Индолкарбинол и DIM могут изменить профиль метаболитов эстрадиола в моче у женщин, уменьшая долю стимулирующих пролиферацию молекул. Экспериментальные исследования показали, что индолкарбинол способен влиять на несколько сигнальных путей, которые заторможены в опухолевых клетках, например, на те, которые контролируют пролиферацию клеток, апоптоз, миграцию, инвазию и ангиогенез, тем самым избирательно воздействует на измененные клетки. DIM имеет меньшую биодоступность, чем индолкарбинол. Индолкарбинол в составе лекарственного препарата «Индинол Форто» включен в клинические рекомендации по лечению доброкачественной дисплазии молочных желез.
Заключение: Механизмы действия индолкарбинола характеризуют «Индинол Форто» как лекарственное средство, обладающее потенциальным онкопротекторным эффектом. Данный результат особенно важен в плане профилактики рака молочной железы у пациенток с циклической масталгией.

Конфликт интересов: Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Карева Е.Н. Индолкарбинол (Индинол Форто) и доброкачественные заболевания молочных желез в аспекте профилактики онкологических процессов.
Акушерство и гинекология. 2025; 6: 164-170
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.162

Разработка стратегий, предупреждающих процессы патологического преобразования клеток, остается актуальной задачей в медицине. Природные вещества могут служить возможными средствами профилактики и лечения рака. Одним из таких соединений является индолкарбинол, механизмы действия которого продолжают изучать во всем мире.

Противоопухолевое действие DIM и индолкарбинола

Исследования in vitro показали, что 3,3’-дииндолилметан (DIM) и индолкарбинол имеют как общие, так и несколько разных механизмов противоопухолевого действия, которые работают в зависимости от вида опухоли и/или генотипа линии раковых клеток. Например, оба соединения влияют на клеточный цикл клеток рака молочной железы (РМЖ) и подавляют рост и миграцию клеток через арильный углеводородный рецептор (AhR) (рис. 1).

В клетках тройного негативного РМЖ противоопухолевый эффект индокарбинола связан с подав­лением CXCR4, сигнальной оси miR-212/132/SOX4, сигнального пути JAG1/NOTCH1 и сигнального пути TGF-β. В клетках РМЖ, положительных по рецепторам эстрогена, эффекты AhR могут быть связаны с активацией сигнального пути MAPK/ERK и ингибированием сигнального пути PI3K/AKT, FAK и экспрессии матриксных металлопротеиназ. Ряд лигандов AhR могут нарушать взаимодействие между CDK4 и AhR, вызывая остановку клеточного цикла в клетках РМЖ.

Кроме общих механизмов противоопухолевого действия, имеются и различия. Так, DIM вызывает апоптоз и аноикис в клетках РМЖ, тогда как индолкарбинол индуцирует только апоптоз (рис. 2). В целом механизмы противоопухолевого действия DIM и индолкарбинола включают положительную и/или отрицательную регуляцию экспрессии белков, регулирующих клеточные процессы, которые считаются признаками рака.

DIM тормозит экспрессию матриксных металлопротеиназ (MMP2, MMP3, MMP8 и MMP9), что приводит к остановке миграции и инвазии опухолевых клеток [2].

Кроме того, DIM останавливает клеточный цикл путем активации экспрессии циклинов (циклин A, B, D и E), циклинзависимых киназ (CDK-1, CDK-2, CDK-4,6) и ингибиторов CDK (CDKI) [3].

Естественные мишени DIM включают NFκB, RANKL, P13K/Akt, PUMA, Wnt, MTA2, EZH2, Ahr, PTEN, Notch-1, IRAK1, p27, p57, Cdc25A, EGFR, ZEB-1, FoxM1 и Sox4 [4]. Все эти мишени подав­ляются DIM, в то время как E-кадгерин и миРНК-супрессоры опухолей активируются в присутствии DIM [5].

Антипролиферативный эффект индолкарбинола на клетки РМЖ включает ER-независимый и ER-зависимый пути. В первом случае индолкарбинол ингибировал экспрессию CDK6 и увеличивал CKI (ингибитор CDK), что приводило к блокированию клеточного цикла в G1. Более того, индолкарбинол снижает уровень белка BCL-2, стимулируя апоптоз, вероятно, из-за нарушения целостности митохондриальной мембраны [6].

Второй вариант – существует конкурентное взаимо­действие элементов ответа для AhR и ER в одном и том же промоторе зависимого гена, которое вызывает ингибирующие перекрестные помехи AhR-ERα [7].

Индолкарбинол увеличивает экспрессию PTEN, известного супрессора опухолей, который ингибирует пролиферацию клеток и способствует апоптозу опухолевых клеток, что позволяет предположить, что индолкарбинол может ингибировать развитие рака шейки матки [9]. Более того, индолкарбинол отвечает за дозозависимое увеличение уровня PTEN и E-кадгерина в клетках РМЖ. PTEN взаимодействует с киназой фокальной адгезии (FAK), что ведет к фосфорилированию ее тирозина, приводя к ингибированию инвазии и метастазирования опухоли [10]. Е-кадгерин является регулятором межклеточной адгезии, и снижение его экспрессии коррелирует с прогрессированием РМЖ за счет увеличения пролиферации, инвазии и отдаленного метастазирования.

Индолкарбинол в клетках РМЖ снижал уровни виментина и FAK, активность MMP2 и MMP9 и повышал уровни E-кадгерина, что приводило к ингибированию миграции клеток [11]. Наконец, индолкарбинол снижает поглощение глюкозы и выработку лактата и повышает уровень пирувата в клетках рака шейки матки. Метаболические изменения, вызванные индолкарбинолом, модулируют эффект Варбурга [12].

Индолкарбинол и DIM снижают окислительный стресс в к...

Карева Е.Н.