Инфликсимаб – новый этап в лечении болезни Крона

01.01.2002
660

Инфликсимаб - новый этап в лечении болезни Крона
Трудности лечения БК определяются высокой частотой рефрактерности к лечению, что приводит к тяжелым осложнениям, оперативным вмешательствам и инвалидизации лиц молодого трудоспособного возраста. Среди больных, получающих глюкокортикоиды, частота развития гормонорезистентности или гормонозависимости составляет 56 %. У 60 % больных в связи с развитием осложнений возникает необходимость в оперативном лечении. Фактор некроза опухолей-a (ФНО) - один из ключевых цитокинов в патогенезе воспаления при БК, отвечает за образование гранулем в стенке кишки. Блокирование ФНО специфическими антителами - реальный путь ограничения воспаления и лечения резистентных форм БК. В настоящее время в клиническую практику вошел рекомбинантный препарат инфликсимаб, представляющий собой химерные моноклональные мышиные антитела к ФНО, соединенные с человеческим иммуноглобулином G1. Контролируемые испытания показали, что терапия инфликсимабом достаточно безопасна, хорошо переносится и позволяет у большинства больных отказаться от кортикостероидов и, что самое главное, избежать оперативного лечения.

Болезнь Крона (БК) – хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сегментарным поражением разных отделов пищеварительного тракта.

Заболевание характерно для индустриально развитых стран и, главным образом, городского населения. БК поражает преимущественно молодых людей (средний возраст заболевших 20-40 лет), что делает ее социально значимым заболеванием. Мужчины и женщины болеют приблизительно с одинаковой частотой.

Распространенность БК в разных регионах мира колеблется в широком диапазоне – 20-150 случаев на 100000 населения, достигая максимальных показателей в скандинавских странах, Северной Америке, Канаде, Израиле. Ежегодный прирост заболеваемости в Европе составляет 5-10 случаев на 100000 жителей [15,48]. В последние годы в Европе отмечена четкая тенденция к росту заболеваемости БК, особенно среди детей. По материалам, представленным на 1 Международном конгрессе по воспалительным заболеваниям кишечника (Мадрид, 2000), в следующем десятилетии прогнозируется резкий рост заболеваемости БК в Восточной Европе (в т.ч. в России) и Азии [15,48].

Воспалительный процесс при БК локализуется преимущественно в кишечнике, хотя могут поражаться все отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая пищевод, желудок, ротовую полость, язык. Выделяют БК с поражением подвздошной кишки (терминальный илеит) – 30-35%; илеоцекального отдела – около 40%; толстой кишки, включая аноректальную зону, – 20%; тонкой кишки – 5-10 %. Воспаление верхних отделов ЖКТ и сочетанные локализации встречаются в 5% случаев.

Гистологическая картина БК характеризуется неспецифическим иммунным воспалением с вовлечением в процесс всех слоев кишечной стенки. Воспаление имеет регионарный характер, при котором зоны воспалительной инфильтрации клеточными элементами (лимфоциты, плазматические клетки, в меньшей степени нейтрофилы) чередуются с относительно не измененными участками кишки. В слизистой оболочке, в зоне инфильтрации, образуются глубокие язвы, также проникающие через все слои кишечной стенки. Типичным гистологическим признаком является наличие эпителиоидных гранулем, состоящих из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток типа Пирогова-Ланганса [1].

В клинической картине БК с поражением кишечника присутствуют несколько основных синдромов: кишечный синдром; эндотоксемия, обусловленная острым воспалением; внекишечные проявления; синдром малабсорбции. Клинические симптомы определяются морфологическими особенностями воспаления, локализацией и протяженностью процесса.

В активной фазе БК с развернутой клинической картиной отмечаются диарея, постоянные локализованные боли в животе, соответствующие месту поражения и формирования абдоминального инфильтрата. Характерна прогрессирующая анемия вследствие длительной кровопотери из изъязвленной слизистой оболочки. Лихорадка, показатели периферической крови, С-реактивного белка, серомукоида свидетельствуют об остром воспалении. При тяжелых формах возможно развитие сепсиса. Упорная диарея и белковый катаболизм приводят к значительной потере веса и развитию синдрома малабсорбции.

БК часто сопровождается системным поражением органов, что является проявлением аутоиммунного компонента в патогенезе заболевания. Артропатии и поражение кожи встречаются наиболее часто [3,52]. При БК с поражением толстой кишки частота артропатий достигает 40-60% [22]. Обычно отмечаются моно- и полиартриты крупных суставов, артралгии и артропатии мелких суставов, реже встречаются HLA В27 - ассоциированный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, сакроилеит.

Кожные поражения чаще проявляются узловатой эритемой и гангренозной пиодермией [3,22]. Наиболее типичным поражением слизистых оболочек является афтозный стоматит. Поражение глаз описаны в виде увеитов, иридоциклитов, эписклеритов. Часто встречается остеопороз, который имеет смешанный механизм развития. Как правило, он связан с нарушением всасывания и обмена кальция или является следствием стероидной терапии, однако нельзя исключить и иммуновоспалительный компонент в его развитии.

Характер гистологических изменений и глубина поражения кишечной стенки определяют спектр осложнений БК. Наиболее типичные и часто встречающиеся осложнения: воспалительные стриктуры с последующим развитием кишечной непроходимости, абдоминальные инфильтраты, межорганные и наружные (кишечно-кожные) свищи и абсцессы. При поражении аноректальной области формируются парапроктиты, свищи, стриктуры прямой кишки и глубокие анальные трещины. Даже при адекватном лечении у большинства больных заболевание имеет прогрессирующий характер с развитием осложнений или формированием непрерывных форм заболевания.

Патогенез БК

По современным представлениям БК считается многофакторным заболеванием с генетической предрасположенностью, которая позволяет реализоваться неизвестным пока повреждающим агентам. На роль последних могут претендовать бактериальные антигены и их токсины, а также аутоантигены. Влияние микрофлоры рассматривается с позиций стимуляции медиаторов воспаления бактериальными эндотоксинами – липополисахаридами бактерий, которые являются мощными хемотаксическими веществами и вызывают миграцию клеточных элементов в очаг воспаления. Не маловажную роль играют олигопептиды клеточных оболочек.

Вторичные эффекторные механизмы, возникающие при таком симбиозе генетических и внешних факторов, приводят к извращению иммунного ответа организма на антигенную стимуляцию и развитию неспецифического иммунного воспаления в стенке кишечника при нарушении взаимодействий между иммунной системой слизистой оболочки и кишечной микрофлорой [45]. Существенную роль в патогенезе играет, по-видимому, генетически обусловленная повышенная проницаемость кишечной стенки, приводящая к снижению функции кишечного барьера для бактерий и их токсинов [45].

Участие генетических механизмов в развитии заболевания определяется установленной связью БК с антигенами главного комплекса гистосовместимости (НLA-системой), преимущественно с HLA класса II (HLA DR, DQ, DP). Роль этих HLA-антигенов в регуляции иммунного ответа хорошо известна [43,45].

В зоне главного комплекса гистосовместимости (HLA класса III) находятся также ген, кодирующий синтез фактора некроза опухолей-aльфа (ФНО-aльфа), – одного из ведущих провоспалительных медиаторов; гены, кодирующие синтез рецепторов к интерферону-гамма (ИФ-гамма); гены, кодирующие синтез ядерного фактора NFkb. Этот белок в обычных условиях присутствует в цитоплазме нейтрофилов и мононуклеарных клеток. Под влиянием разных стимулирующих факторов (в т.ч. ФНО-aльфа и бактериальных липолисахаридов) NFkb мигрирует из цитоплазмы в ядро, где связывается со специфическим участком ДНК и активирует транскрипцию «воспалительных» генов. Таким образом, NFkb является фактором, стимулирующим и контролирующим синтез провоспалительных цитокинов. Этот механизм в большей или меньшей степени показан для БК: функционально активный NFkb в значительных количествах обнаружен в полиморфноядерных лейкоцитах, секретирующих большое количество провоспалительных цитокинов [6,45]. Непосредственная близость указанных генов к иммунорегулирующим генам главного комплекса гистосовместимости указывает на их вполне вероятную роль в патогенезе БК.

Недавно открытый NOD-2 ген (ген-кандидат на сцепление с БК, локализованный на 16 хромосоме) в норме активирует NFkb [30]. Предполагается, что мутация этого гена при БК приводит к усиленной активации NFkb и его избыточной стимуляции бактериальными липолисахаридами [35,45].

Селективная активация субпопуляций Т-лимфоцитов считается основным звеном нарушений клеточно-опосредованного иммунитета при БК. Наличие активированных клеток объясняется извращенным иммунным ответом на избыточную стимуляцию чужеродными антигенами. Ведущим показателем считается соотношение CD4+: Т-хелперов 1 типа (Тх1) и Т-хелперов 2 типа (Тх2). Функции этих клеток определяются профилем выработки цитокинов. Первые опосредуют воспалительные и цитотоксические реакции, вторые обеспечивают антителообразование и торможение функций Тх1. Характер иммунного ответа при том или ином заболевании, или в разные фазы патологического процесса при одном и том же заболевании зависит, как полагают, от преимущественной активации Тх1 или Тх2 [4,35]. Тип определяется характером антигена и находится под генетическим и гормональным контролем. Воспалительные и аутоиммунные заболевания можно условно разделить на группы по доминирующему субклассу активированных Т лимфоцитов [4]. Так, при БК соотношение Тх1/Тх2 в слизистой оболочке сдвинуто в сторону Тх1 и заболевание ассоциировано с Тх1-типом иммунного ответа [35].

Активация клеток воспалительного инфильтрата приводит к образованию обширного спектра медиаторов воспаления - эйкозаноидов, фактора активации тромбоцитов, гистамина, кининов, цитокинов, активных кислородных радикалов, которым принадлежит важная роль в прогрессировании воспаления и вовлечении в патологический процесс новых участков ткани. Наиболее перспективным направлением в исследовании патогенеза воспалительных заболеваний кишечника и в создании новой стратегии их лечения считается изучение цитокинов.

Цитокины – олигопептидные молекулы, обладающие регуляторными свойствами и выполняющие в организме многочисленные функции по координации межклеточных взаимодействий. Цитокины вырабатываются многими видами клеток, но главным образом, лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами, клетками сосудистого эндотелия и, в меньшей степени, эпителиальными клетками [25,53]. Поскольку все указанные клетки составляют воспалительный инфильтрат кишечной стенки и участвуют в воспалительных реакциях, то изменение уровня цитокинов в тканях при БК вполне закономерно. В зависимости от выполняемых функций цитокины можно разделить на несколько основных групп: провоспалительные, противовоспалительные, цитотоксические, стимулирующие антителообразование, участвующие в аллергических реакциях, регулирующие клеточную пролиферацию и дифференцировку [4,25] Один и тот же цитокин может выполнять разные функции одновременно или в зависимости от конкретных условий, например, фазы воспалительного процесса. В нормальной слизистой оболочке содержание клеточных субпопуляций, а соответственно и соотношение провоспалительных и противовоспалительных регуляторных цитокинов сбалансировано, что обеспечивает адекватный иммунный ответ на антигенное раздражение [31,53]. Группу цитокинов с провоспалительным действием составляют интелейкины (ИЛ) – ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18; ФНО-aльфа, интерферон-гамма (ИФ-гамма). К цитокинам с противовоспалительными свойствами относятся ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1рa), трансформирующий ростовой фактор-бета (ТРФ-бета) [25,33].

Развитие иммунного воспаления при БК связывают, во-первых, с Тх1-доминирующим типом иммунного ответа и соответственно гиперпродукцией Тх1-воспалительных медиаторов – ИЛ-2 и ИФ-гамма; во-вторых, с нарушением баланса цитокинов в сторону преобладания провоспалительных медиаторов преимущественно макрофагального происхождения (ФНО-aльфа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и др.) и дефицитом регуляторных Тх2-цитокинов ИЛ-10 и ИЛ-4, а также ИЛ-11, растворимых антагонистов ФНО-рецепторов и ИЛ-1рa [5,35,53].

Схематично клеточные взаимодействия в слизистой оболочке кишечника при БК представлены на рисунке 1.

Роль ФНО-aльфа при БК

Одним из наиболее активных цитокинов с провоспалительным действием является ФНО-aльфа. Его считают ключевым в процессе воспаления при ревматоидном артрите, других аутоиммунных заболеваниях и БК. Этот цитокин существует в двух видах: в трансмембранной форме и форме растворимого тримера (рис. 2) [5,55]. ФНО-aльфа синтезируется разными типами клеток: макрофагами, Т-лимфоцитами, клетками эндотелия, но моноциты/макрофаги, безусловно, являются его основным источником. В нормальных физиологических условиях ФНО функционирует как иммунорегуляторный медиатор и обеспечивает рост, пролиферацию и дифференцировку разных типов клеток, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, лизирует опухолевые и инфицированные бактериями и вирусами клетки, участвует в регуляции апоптоза. При воспалении ФНО-aльфа ведет себя как активный провоспалительный агент. Биологические реакции, связанные с его избыточной продукцией и патологическим действием, включают [5,53,55]:

  • активацию нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, в т.ч. Тх1 с индукцией соответствующих провоспалительных медиаторов (ИЛ-2, ИФ-гамма);
  • активацию макрофагов и индукцию синтеза ИЛ-1 и ИЛ-6;
  • стимуляцию воспалительных реакций и симптомов эндотоксемии – лихорадки, похудания, лейкоцитоза, сепсиса;
  • образование в печени острофазных воспалительных белков (С-реактивный белок, серомукоид, альфа1-антитрипсин);
  • индукцию синтеза свободных кислородных радикалов;
  • увеличение экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и клетках эндотелия;
  • увеличение сосудистой проницаемости и миграции лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления;
  • торможение апоптоза воспалительных клеток;
  • индукцию экспрессии HLA II класса на нейтрофилах.

Кроме того, ФНО-aльфа участвует в развитии остеопороза и остеомаляции, что чрезвычайно важно именно в контексте обсуждения БК. Возможно, что именно ФНО-aльфа определяет иммуновоспалительный компонент в развитии остепороза, как внекишечного проявления БК.

В настоящее время идентифицированы два типа рецепторов ФНО-aльфа [5,20]. Рецептор I типа с молекулярной массой 55 кД экспрессируется почти всеми типами клеток и опосредует, главным образом, воспалительные и цитотоксические эффекты ФНО-aльфа. Рецептор II типа с молекулярной массой 75 кД экспрессируется преимущественно клетками крови, лимфоидными и эпителиальными клетками и участвует в реализации пролиферативных процессов.

Одним из самых мощных индукторов ФНО-aльфа считают бактериальные липолисахариды, которые при БК в избытке присутствуют в просвете толстой кишки, поэтому нарушение состава микрофлоры может быть причиной повышения уровня этого цитокина. При БК установлены различные отклонения в содержании ФНО-aльфа в крови и собственной пластинке слизистой оболочки кишечника [31,45].

Очень важной функцией ФНО-aльфа как провоспалительного медиатора является его участие вместе с ИФ-гамма и ИЛ-1 в формировании гранулем при разных видах гранулематозного воспаления, в т.ч. при БК. Механизм формирования гранулемы представлен на рисунке 3.

Новые подходы к лечению БК

Даже в неосложненных случаях лечение БК представляет большие трудности. Терапия должна быть комплексной, включающей, прежде всего, базисные противовоспалительные и иммуномодулирующие препараты, антибактериальные средства, дезинтоксикационные методы. К базисным патогенетическим средствам относятся три группы лекарственных препаратов: кортикостероидные гормоны, препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и иммуносупрессоры. 5-АСК применяется, в основном, для лечения БК с легким течением, но даже в этих случаях терапия не всегда бывает достаточно эффективной.

Глюкокортикостероиды были и остаются основными средствами для лечения БК [2]. Их применяют при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания или в случае неэффективности 5-АСК. Использование стероидов позволило снизить летальность при острых эпизодах БК с 50% до 2-3%. Препаратами выбора считаются преднизолон и его метилированные аналоги. Используется также гидрокортизон.

Кортикостероиды и аминосалицилаты блокируют синтез и высвобождение воспалительных медиаторов, включая метаболиты арахидоновой кислоты (лейкотриены, фактор активации тромбоцитов) и подавляющее большинство цитокинов макрофагального происхождения [10]. Показано, что кортикостероиды и 5-АСК ингибируют NFkb, что в свою очередь, приводит к супрессии синтеза провоспалительных цитокинов [45]. Кроме того, стероидные гормоны подавляют экспрессию молекул адгезии как на лейкоцитах, так и на клетках эндотелия.

Несмотря на столь широкий спектр противоспалительных и иммуносупрессивных влияний, стероидные гормоны часто не обеспечивают позитивный результат, а их длительный прием чреват развитием серьезных побочных эффектов. При отсутствии ответа на лечение гормонами, в случаях стероидорезистентности и стероидозависимости, назначают препараты резерва – иммуносупрессоры [16,40,41,50]. Применяют азатиоприн и 6-меркаптопурин, метотрексат и циклоспорин А. Данные об эффективности иммуносупрессоров при БК весьма противоречивы. Частота достижения клинического эффекта и выхода в ремиссию как для азатиоприна, так и для метотрексата не превышает 70% [16]. Циклоспорин при БК менее эффективен, его действие в большей степени проявляется у больных язвенным колитом.

Применение иммуносупрессоров в определенной мере ограничено широким спектром побочных эффектов. Для азатиоприна – это тошнота, рвота, диарея, гриппоподобный синдром с повышением температуры и миалгией, угнетение костного мозга с лейкопенией, нейтропенией (реже с агранулоцитозом), тромбоцитопенией. Прием азатиоприна может также сопровождаться гепатотоксическими реакциями в виде цитолиза и холестаза, панкреатитом, развитием полиневритов. Считается, что препарат повышает риск малигнизации, хотя многие оспаривают это [24]. Побочные эффекты развиваются с частотой 6-20%.

Метотрексат является средством выбора у больных БК, не ответивших на лечение стероидами и азатиоприном [23,41]. Частота побочных эффектов при его приеме составляет (10-20%), среди них: тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гепатотоксическое действие, легочный фиброз, алопеция. При длительном применении возможен некроз гепатоцитов и фиброз печени.

Действие азатиоприна и метотрексата развивается медленно, улучшение может быть заметно не ранее, чем через 3-4 недели, для получения максимального эффекта необходим срок 4-6 месяцев, из-за чего иммуносупрессоры не могут применяться в острых ситуациях, они пригодны только для лечения хронических вялотекущих активных форм БК. Азатиоприн используется также для поддержания ремиссии, способность метотрексата поддерживать длительную ремиссию считается сомнительной. Ремиссия, индуцированная метотрексатом, сохраняется в течение одного года лишь у 40% больных [19].

Таким образом, применение иммуносупрессоров лимитировано, с одной стороны, побочными эффектами и медленно развивающимся действием, с другой, - частым отсутствием желаемого результата. Альтернативным методом лечения пациентов с резистентным течением БК является оперативное вмешательство.

Развитие рефрактерности к лечению наблюдается в среднем у 35% больных с БК и приводит к тяжелым осложнениям, хирургическим вмешательствам и выходу на инвалидность лиц молодого трудоспособного возраста. В больших когортных исследованиях В. Moun и соавт. показали, что кумулятивный риск рецидива в течение первого года после установления диагноза составляет при БК 47% [27]. Среди пациентов с БК, леченых глюкокортикостероидами, лишь у 44% наблюдается стойкая ремиссия в течение первого года, в то время как у 36% формируется стероидозависимость, а у 20% – стероидорезистентность [17,28]. Анализ естественного течения БК свидетельствует, что у большинства пациентов отмечается рецидивирующее течение с разной длительностью ремиссий, а у 10-15% больных на фоне лечения заболевание имеет непрерывный характер с постоянной более или менее выраженной активностью [29]. Независимо от характера течения БК примерно у 60% больных в связи с развитием осложнений возникает необходимость в оперативном лечении, особенно в случаях поражения толстой и подвздошной кишки [26]. Отсутствие эффекта от кортикостероидной и иммуносупрессивной терапии, даже при отсутствии осложнений, также является показанием к операции – резекции пораженного участка. Нет, однако, никакой гарантии, что после операции не возникнет рецидив в зоне анастомоза или в любом другом месте ЖКТ, так как естественное течение БК не прерывается после операции. Частота послеоперационных рецидивов составляет 20-40 % в течение 5 лет после резекции и, как минимум, каждый третий больной нуждается в повторной операции [38].

При таком состоянии дел лечение больных БК дорого обходится национальным системам здравоохранения. Например, в Великобритании, прямые затраты составляют более Ј2000 в год на одного больного [7], в Бельгии – 2500 Euro за 6 месяцев [39]. При этом основная часть затрат (43%) приходится на госпитализации, включая хирургическое лечение. На амбулаторное наблюдение приходится 12,2%, на обследование – 15,4%, на медикаментозное лечение – 29% от общей стоимости лечения БК [7]. Несовершенство существующих методов лечения, необходимость уменьшения затрат на лечения и числа оперативных вмешательств выдвигают на первый план поиски новых подходов к терапии этого заболевания. Все они базируются на современных представлениях о патогенезе БК и участии цитокинов в этом процессе, направлены на оптимизацию лечения рефрактерных форм заболевания, на преодоление стероидорезистентности и стероидозависимости, резистентности к иммуносупрессорам.

Прогресс в лечении БК заключается в выработке принципиально новой «биологической» лечебной стратегии. Эта стратегия основана на концепции о ведущей роли воспалительных цитокинов (ФНО-aльфа, ИЛ-1 и др.) в патогенезе кишечного воспаления и возможной блокаде их биологических эффектов специфическими ингибиторами или противовоспалительными цитокинами [35,46,55]. Теоретически любые звенья воспалительного каскада являются селективными мишенями (точками приложения) лекарственных препаратов биологического действия. Это касается как центрального звена воспаления – презентации антигенов и Т-клеточной активации в слизистой оболочке, так и «периферических» реакций, включающих синтез провоспалительных цитокинов и других сигнальных молекул, миграцию клеточных элементов в зону воспаления и сосудистые изменения. Основная задача биологических методов лечения – подавление эффекторных сигналов на разных уровнях и разрыв порочного круга воспаления.

На сегодняшний день предложено достаточно много биологических методов, но лишь немногие из них успешно используются, практическое применение остальных остается делом ближайшего или отдаленного будущего. Биологические методы лечения воспалительных заболеваний кишечника включают супрессию эффектов провоспалительных цитокинов специфическими антителами или ингибиторами, применение цитокинов с противовоспалительным действием, использование антител к разным сигнальным молекулам: интегринам, адгезинам, NFkb, активированным субпопуляциям лимфоцитов (таблица 1).

В рамках антицитокиновой стратегии наиболее перспективной на сегодняшний день представляется стратегия ингибирования фактора некроза опухолей, поскольку именно этот цитокин является если не основным, то одним из ведущих в развитии гранулематозного воспаления при БК (рис. 3) [53,55]. Применение антител к ФНО-aльфа – это реальный путь ограничения гранулематозного воспаления путем связывания растворимых тримеров ФНО-aльфа и, опосредовано, ингибирования активации CD4+. Механизм влияния различных ингибиторов ФНО-aльфа, в т.ч. антител к нему представлен на рисунке 4 [55].

В настоящее время в клиническую практику вошел рекомбинантный препарат инфликсимаб, представляющий собой химерные моноклональные мышиные антитела к ФНО-aльфа, соединенные с человеческим иммуноглобулином G1 (IgG1k). Инфликсимаб специфически связывает человеческий ФНО-aльфа, причем обладает очень высокой аффинностью к растворимому ФНО-тримеру, но блокирует и мембраносвязанный ФНО (рис. 4). Это приводит к активации комплемента и цитолизу клеток воспалительного инфильтрата через механизм антителозависимой цитотоксичности [9,18,35,53]. Кроме того, инфликсимаб усиливает апоптоз активированных Т-лимфоцитов путем увеличения синтеза Bcl-2 (ген-регулятор апоптоза) [35]. В этом отношении инфликсимаб и метотрексат являются синергистами. Клиническая эффективность инфликсимаба основана, возможно, не только на связывании биологической активности ФНО-aльфа, но и на влиянии на продукцию Тх1-цитокинов ИЛ-2 и ИФ-гамма [12]. Есть данные, что при БК анти-ФНО-терапия ведет к восстановлению кишечного барьера [51].

Недавно инфликсимаб зарегистрирован в России. Основные показания к его применению – ревматоидный артрит и БК, сходные по механизмам развития воспаления. При БК инфликсимаб используется в случаях резистентности к действию стероидных гормонов и иммуносупрессорной терапии, причем он активен как при среднетяжелых, так и тяжелых формах заболевания [40-42]. Препарат обладает пролонгированным действием и при не осложненном течении БК эффективен в виде однократного внутривенного введения. Осложненные свищами формы БК хорошо поддаются 3-кратному применению препарата [32]. Хорошие результаты получены у больных с развитием воспаления в области илеоанального резервуара и при перианальной локализации БК [34,36]. В контролируемых многоцентровых испытаниях частота ответа на инфликсимаб при стероидорезистентных формах БК колеблется в интервале 50-81%, частота достижения клинической ремиссии составляет 25-48% [21,32,54]. Частота поддержания ремиссии в течение 30 недель после однократного введения составляет 39-44% и не зависит от начальной дозы инфликсимаба – 5 или 10 мг/кг [21]. Как показали исследования Р. Rutgeerts, при 4-кратом введении инфликсимаба в дозе 10 мг/кг частота сохранения ремиссии в течение 44 недель возрастает лишь до 53% [37]. По-видимому, для выхода в ремиссию и ее поддержания увеличение дозы препарата и кратности его введения нецелесообразно. В самом крупном клиническом исследовании (ACCENT I) при БК показано, что терапия инфликсимабом безопасна, хорошо переносится и позволяет отказаться от кортикостероидов у большинства больных [21]. В таблице 2 суммированы результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по изучению эффективности инфликсимаба при активной БК, осложненной образованием свищей и без них.

Инфликсимаб значительно снижает индекс гистологической активности у больных БК в виде илеоколита, при этом исчезает патологическая экспрессия HLA DR и уменьшается содержание ФНО-aльфа и молекул адгезии в колонобиоптатах [8]. В одном из исследований показано, что под влиянием инфликсимаба снижение эндоскопической активности коррелирует с индексом клинической активности (индекс Беста) и гистологическим уменьшением воспалительного инфильтрата [13]. Cнижение гистологической активности показано также в исследованиях с меченым технецием по количеству лейкоцитов, мигрирующих в зону воспаления [49]. Длительное лечение инфликсимабом в течение 44 недель оказалось эффективным и хорошо переносимым методом купирования симптомов БК и достижения ремиссии у пациентов, не ответивших на традиционное лечение [37]. Опыт лечения 100 больных рефрактерной БК в клинике Мэйо также продемонстрировал высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость инфликсимаба [33].



Список литературы

  1. Аруин Л.О., Капуллер Л.Л., Исаков В.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., Триада-Х. - 1998, 496 с.
  2. Белоусова Е.А. Терапия воспалительных заболеваний кишечника: настоящее и будущее // Врач.- 2002.- № 2.- с. 36-39.
  3. Златкина А.Р., Белоусова Е.А. Внекишечные проявления болезни Крона // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000.- т. 10.- № 6.- с.60-64.
  4. Насонов Е.Л. Нарушения иммунитета при аутоиммунных заболеваниях // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1999. -. 9.- № 4, прилож.7, с.43-48.
  5. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухолей-б новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // РМЖ.- 2000.- т. 8.- № 17.- с.718-722.
  6. Ahmad T., Satsangi J., Mc Govern D., Bunce M., Jewell D. P. The genetics of inflammatory bowel diseases.- // Aliment Pharmacol Ther.- 2001.- v.15.- № 6.- p. 731-748.
  7. Babu P, Heatley R, Arnott I, et al. The economic impact of inflammatory bowel diseases on the UK National Health service. 8th UEGW, Brussels, Nov. 2000.
  8. Baert FJ, D’Haens G, Peeters M, et al. Tumor necrosis factor-a _antibody (infliximab) therapy profoundly down-regulates the inflammation of_ Crohn’s ileocolitis. Gastroenterology 1999;116:22-8.
  9. Bell SJ, Kamm MA. Anti-TNF-a antibody therapy treatment for Crohn’s disease. IBD, salicylates and other relevant therapies. Proceeding of the International IBD Symposium. London 1999, p. 129-38.
  10. Brattsand R, Linden M. Cytokine modulation by glucocorticoids: mechanisms and action in cellular studies. Aliment Pharmacol Ther 1996;10(suppl. 2):81-90.
  11. Chey WY, Hussain A, Ryan C, et al. Infliximab for refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2001;96:1860-6.
  12. Cornillie F, Shealy D, D’Haens G, et al. Infliximab induces potent anti-inflammatory and local immunomodulatory activity but no systemic immune suppression in patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:463-73.
  13. D’Haens G, van Deventer SJH, van Hogezand R, et al. Endoscopic and histological healing with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn’s disease: a European multictnter trial. Gastroenterology 1999;116:1029-34.
  14. Ehrenpreis ED, Kane SV, Cohen LB, Hanauer SB. Thalidomide therapy for patients with refractory Crohn’s disease: an open-label trial. Gastroenterology 1999;117:1271-7.
  15. Ekbom A. The IBD epidemiology. A report from the 1-st International meeting on chronic Inflammatory Bowel Diseases. Madrid, 2000. May 4-5.
  16. Elson CO. The effects of immunosuppressive agents on cytokines. Aliment Pharmacol Ther 1996;10(suppl. 2):100-5.
  17. Faubion WA, Loftus EV, Harmsen WS, et al. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population based study. Gastroenterology 2001;121:255-60.
  18. Feagan BG. Infliximab in the treatment of Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 2000;14(suppl. C):6B.
  19. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, et al. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease. N Engl J Med 2000;342:1627-32.
  20. Gross V, Andus T, Rogler G, Kojouharoff G. Tumor necrosis factor and its receptors. Inflammatory bowel disease – From Bench to Bedside. International Symposium on IBD. 1996. p. 175-83.
  21. Hanauer SB, Lichtenstein GR, Colombel JF, et al. Maintenance infliximab (Remicade) is safe, effective and steroid-sparing in Crohn’s disease: preliminary results from the Accent I trial. Gastroenterolgy 2001;120(suppl. 1):99.
  22. Hodgson HJF. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Inflammatory bowel disease, edit. by Jarnerot G. 1992. p. 515-36.
  23. Lemann M, Zenjari T, Cosnes J, Mesnard B. Methotrexate in Crohn’s disease: long-term efficacy and toxicity. Am J Gastroenterol 2000;95:1730-4.
  24. Lewis JD, Sanford-Schwartz J, Lichtenstein GR. Azatioprine for maintenance of remission in Crohn’s disease: benefits outweigh the risk of lymphoma. Gastroenterology 2000;118:1018-24.
  25. McAlindon ME, Mahida YR. Cytokines and the gut. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:1045-50.
  26. Mechjian HS, Switz DM, Watts HD, et al. National Cooperative Crohn’s disease Study. Factors determining recurrence of Crohn’s disease after surgery. Gastroenterology 1979;77(4 Part 2):907-13.
  27. Moum B, Ecbom A, Vatn MH, et al. Clinical course during the 1st year after diagnosis of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Results of a large prospective population-based study in southeastern. Norway 1990-93. Scand J Gastroenterol 1997;32:105-12.
  28. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V. Frequency of glucocorticoid resistence and dependency in Crohn’s disease. Gut 1994;35:360-2.
  29. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V. Disease activity courses in a regional cogort of Crohn’s disease patients. Scand J Gasrtroenterol 1995;30:699-706.
  30. Ogura Y, Bonen DK, Inohara N. A frame shift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001;401:603-6.
  31. Papadakis KA, Targan SR. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Ann Rev Med 2000;51:289-98.
  32. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999;340:1398-405.
  33. Ricart E, Panaccione R, Loftus E, Tremain W. Infliximab for Crohn's disease in clinical practice at the Mayo Clinic: the first 100 patients. Am J Gastroenterol 2001;96:722-9.
  34. Ricart E, Panaccione R, Loftus E, Tremain W. Successful management of Crohn’s disease of the ileoanal pouch with infliximab. Gastroenterology 1999;117:429-32.
  35. Rutgeerts P. A critical assessment of new therapies in inflammatory bowel diseases. J Gastroenterol Hepatol 2002;17(suppl.):S177 QR.
  36. Rutgeerts P. Management of perianal Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 2000;14(suppl. C):7C.
  37. Rutgeerts P, D’Haens G, Targan SR, et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (Infliximab) to maintain remission in Crohn’s disease. Gastroenterology 1999;117:761-9.
  38. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of postoperative course of Crohn’s disease. Gastroenterology 1990;99:956-63.
  39. Rutgeerts P, Lemmens L, Cornillie M, et al. Analysis of the direct cost generated by Remicade to normalize quality of life in patients with Crohn’s disease. 8th UEGW, Brussels, Nov. 2000.
  40. Sanborn WJ. Steroid-dependent Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 2000;14(suppl. C):17C.
  41. Sands B.E Medical therapy of steroid-resistant Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 2000;14(suppl. C):33C.
  42. Sands BE, Tremaine WJ, Sanborn WJ, et al. Infliximab in the treatment of severe steroid-refractory ulcerative colitis: a pilot study. IBD 2001;7:83-8.
  43. Satsangy J, Jewell DP, Bell JI. The genetics of inflammatory bowel diseases (Leading article). Gut 1997;40:572-4.
  44. Schaible TF. Long-tern safety of infliximab. Scand J Gastroenterol 2000;14:(suppl. C):29C.
  45. Schreiber S. Aspects of the immunology of inflammatory bowel diseases. Recent Advances in the Pathophysiology of Gastrointestinal and Liver Diseases. Nantes, July 1997. p.133-171.
  46. Schreiber S, Campieri M, Colombel JF, et al. Use of anti-tumor necrosis factor agents in inflammatory bowel diseases. European guidelines for 2001-2003. Int J Colorectal Dis 2001;16:1-11.
  47. Schrieber S, Nicolaus S, Hampe J, et al. Tumor necrosis factor-a and interleukin 1b in relapse of Crohn’s disease. Lancet 1999;353:459-61.
  48. Shivananda S, Lennard-Jones J, Logan R. Incidence of inflammatory bowel diseases across Europe: is there a difference between north and south? Results of the European collaborative study on inflammatory bowel diseases (EC-IBD). Gut 1996;3:690-7.
  49. Schluter U, Ledeboer M, Arndt J, et al. Very rapid anti-inflammatory effect of infliximab (Remicade) in Crohn’s disease as assessed by 99M TC-WBC-scintigraphy. 8th UEGW, Brussels, Nov. 2000.
  50. Steinhart H. Steroid resistant and steroid dependent Crohn’s disease. IBD, salicylates and other relevant therapies. Proceeding of the International IBD Symposium. London 1999. p. 83-90.
  51. Suenaert P, Bulteel V, Lemmens L, et al. Anti-TNF treatment restores the gut barrier in patients with Crohn’s disease. 8th UEGW, Brussels, Nov. 2000.
  52. Taravela F. Inflammatory extraintestinal manifestation assosiated with IBD. Inflammatory bowel disease. International 1994. p. 232-6.
  53. Targan SR. Biology of inflammation in Crohn’s disease: mechanism of action of anti-TNF-б therapy. Scand J Gastroenterol 2000;14(suppl. C):13C.
  54. Targan SR, Van Deventer SJH, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor б for Crohn’s disease. N Engl J Med 1997;337:1029-35.
  55. Van Deventer SJH. Tumor necrosis factor and Crohn’s disease. Gut 1997;40:443-8.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь