Информативность генетических маркеров для оптимизации персонализированной терапии клопидогрелом

Изучена распространенность аллельных вариантов гена CYP2C19 *1, *2, *3 и *17, полиморфных вариантов гена ABCB1 у пациентов Западно-Сибирского и Дальневосточного регионов, получающих клопидогрел, и определен вклад указанных полиморфизмов в лабораторную эффективность препарата. В зависимости от степени изменения агрегации тромбоцитов выделяли группы пациентов с различной чувствительностью к клопидогрелу. Выявлена связь полиморфного варианта CYP2C19*2 с изменением агрегации тромбоцитов после приема клопидогрела. Выделена дополнительная группа пациентов с повышением агрегации тромбоцитов после приема клопидогрела. Подобный эффект не коррелировал с наличием какого-либо из исследуемых полиморфизмов.

В настоящее время все более интенсивно развивается персонализированная терапия, направленная на индивидуальный подбор доз лекарственных препаратов для каждого пациента. Данный подход актуален и в кардиологии. Важным аспектом современной кардиологической практики является профилактика тромбозов и ретромбозов, что имеет большое значение для пациентов, перенесших хирургические вмешательства на сосудах и установку стентов. Одним из основных препаратов для проведения антитромбоцитарной терапии в настоящее время является клопидогрел, применение которого позволяет снизить частоту развития тромботических осложнений у кардиологических пациентов.

Клопидогрел является пролекарством. Его всасывание в кишечнике и поступление в кровь связано с Р-гликопротеином, кодируемым геном MDR1 (ABCB1). В дальнейшем 85% дозы превращаются в неактивное карбоксильное производное за счет действия эстераз плазмы. Оставшиеся 15% дозы претерпевают двухступенчатое окисление под действием изоформ цитохрома Р450, превращаясь сначала в 2-оксо-клопидогрел, а затем — в активное тиольное производное. Кроме того, в образовании активного метаболита принимает участие фермент параоксоназа PON1. Активная форма клопидогрела необратимо ингибирует связывание АДФ с рецепторами P2Y12 тромбоцитов. В дальнейшем происходит ингибирование связывания фибриногена с рецептором GP IIb/IIIa и снижение агрегации тромбоцитов [1].

Таким образом, исходя из известных этапов метаболизма клопидогрела, можно выделить некоторые генетические маркеры, определение которых перед назначением препарата может позволить оптимизировать подбор дозы.

Одними из таких маркеров являются ген ABCB1 и его полиморфные варианты. По имеющимся данным, гаплотип C3435T связан со снижением активности P-гликопротеина. Показано, что для носителей гаплотипа C3435T характерно снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме, что связывают с ухудшением клинического прогноза [2, 3].

В качестве другого маркера рассматривается ген цитохрома CYP2C19. Так, полиморфные варианты CYP2C19*2 и *3 ассоциированы со снижением активности фермента и повышением риска тромбозов, что приводит к увеличению риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений на 53% [3]. Показано, что у пациентов — носителей хотя бы одного аллеля CYP2C19*2 отмечается более высокая реактивность тромбоцитов после приема клопидогрела, что ассоциируется с неблагоприятным клиническим исходом после установки коронарного стента и повышением вероятности его тромбоза [4].

В то же время полиморфный вариант CYP2C19*17 связан с повышением активности цитохрома, что выражается в увеличении частоты кровотечений на фоне приема клопидогрела [5].

Таким образом, наличие определенных полиморфных вариантов генов CYP2C19 и ABCB1 становится фактором, влияющим на всасывание и метаболизм клопидогрела, что изменяет его активность и терапевтический эффект. Следовательно, определение полиморфизмов этих генов может быть полезным в процессе подбора оптимальной дозы клопидогрела перед началом терапии.

Цель исследования — изучение распространенности аллельных вариантов гена CYP2C19 *1, *2, *3, *17, полиморфных вариантов гена ABCB1 у пациентов, получающих клопидогрел по медицинским показаниям, и определение вклада указанных полиморфизмов в эффективность препарата.

Материал и методы

В настоящее исследование включены пациенты Центра новых медицинских технологий в Академгородке, НИИ патологии кровообращения им. Е.Н. Мешалкина и Государственной Новосибирской областной клинической больницы, страдающие сердечно-сосудист...

Кнауэр Н.Ю., Лифшиц Г.И., Воронина Е.Н., Коледа Н.В., Гуськова Е.В.