STROKE №3 (35) / 2014

Ингибирование обратного захвата серотонина антидепрессантами и церебральные микрокровоизлияния в общей популяции

26 сентября 2014

Department of Internal Medicine, Department of Epidemiology, Department of Radiology, and Department of Neurology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, the Netherlands; Inspectorate of Health Care, The Hague, the Netherlands; and Apotheek Haagse Ziekenhuizen – HAGA, The Hague, the Netherlands.

Предпосылки и цель исследования. Антидепрессанты, подавляющие обратный захват серотонина, уменьшают агрегацию тромбоцитов. Это может привести к повышению риска развития внутримозгового кровоизлияния. Тем не менее риск развития субклинических микрокровоизлияний, которые широко распространены у лиц среднего и пожилого возраста, неизвестен. В настоящем исследовании изучали, приводит ли применение антидепрессантов, ингибирующих обратный захват серотонина, к повышению частоты развития церебральных микрокровоизлияний, а также к снижению частоты развития ишемических сосудистых повреждений. Методы. Информацию об использовании антидепрессантов в выборке Роттердамского исследования получили путем изучения постоянно обновляемой базы фармацевтических данных. Результаты МРТ головного мозга за период с 2005 по 2011 г. были доступны для 4945 участников (55% женщин, средний возраст 64 года). В зависимости от аффинитета к транспортеру серотонина антидепрессанты распределили на категории высокого, среднего и низкого аффинитета. Микрокровоизлияния (наличие и локализация) и ишемические поражения (лакуны, поражения белого вещества головного мозга) оценивали по результатам МРТ. Для изучения связи между использованием антидепрессантов и развитием микрокровоизлияний и ишемических сосудистых поражений использовали логистическую и линейную регрессии с внесением поправок на возраст, пол, симптомы депрессии и риск развития сердечно-сосудистых нежелательных событий. Результаты. Применение антидепрессантов с выраженным ингибированием обратного захвата серотонина не было ассоциировано с наличием микрокровоизлияний (отношение шансов по сравнению с отсутствием использования антидепрессантов 1,03; 95% доверительный интервал от 0,75 до 1,39) независимо от локализации микрокровоизлияний в головном мозге. Исключение лиц, использующих антитромботические препараты, и лиц с кортикальными инфарктами не повлияло на полученные результаты. Кроме того, применение ингибиторов обратного захвата серотонина не было связано с ишемическими сосудистыми повреждениями головного мозга. Выводы. В общей популяции использование антидепрессантов, ингибирующих обратный захват серотонина, не связано с наличием церебральных микрокровоизлияний. Это подтверждает мысль о том, что эффект ингибирования тромбоцитов у антидепрессантов с аффинитетом к серотонину является минимальным и дополнительно свидетельствует в пользу безопасности применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при кровотечениях, за исключением кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Частота использования антидепрессантов, в частности использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), в общей популяции в последние десятилетия значительно возросла [1, 2]. Увеличение частоты использования СИОЗС можно объяснить расширением показаний для применения СИОЗС, различным профилем побочных эффектов и более низкой токсичностью по сравнению с классическими трициклическими антидепрессантами [3–5].

Тем не менее несмотря на более благоприятный профиль нежелательных эффектов, использование СИОЗС не лишено риска [6–9]. СИОЗС блокируют обратный захват серотонина тромбоцитами и уменьшают концентрацию серотонина в тромбоцитах, что может привести к нарушению агрегации и увеличению длительности свертывания крови [10–14]. В связи с этим СИОЗС широко изучали в отношении развития внутримозговых кровоизлияний [15–22] и в последнем мета-анализе контролируемых обсервационных исследований продемонстрировали повышение риска развития внутримозгового кровоизлияния у лиц, применяющих СИОЗС по сравнению с лицами, не использующими такие антидепрессанты [23]. Кроме того, посредством аналогичного патофизиологического пути, характерного для снижения агрегации тромбоцитов, использование антидепрессантов с высокой степенью ингибирования обратного захвата серотонина также может привести к снижению риска развития ишемического инсульта, хотя в настоящее время эта гипотеза не находит подтверждения в литературе [15, 16, 21, 24, 25].

Помимо серьезных цереброваскулярных событий, до сих пор не изучена связь между применением СИОЗС или сильных ингибиторов обратного захвата серотонина с субклиническими цереброваскулярными поражениями и более конкретно – с субклиническими кровоизлияниями. Церебральные микрокровоизлияния все чаще выявляют при проведении МРТ у пациентов, перенесших инсульт, и в основном в связи с тяжелыми внутримозговыми кровоизлияниями [26–28]. Тем не менее микрокровоизлияния также весьма распространены в общей популяции, и наличие микрокровоизлияний может аналогичным образом отражать наличие лиц, предрасположенных к повреждению сосудов. Поддержка этой гипотезы обеспечена результатами наших предыдущих исследований, в которых мы показали наличие связи между применением антиагрегантов и наличием церебральных микрокровоизлияний в общей популяции [29, 30].

Учитывая наличие ассоциации между микрокровоизлияниями и симптомными кровоизлияниями и использованием антиагрегантов, мы предположили, что у лиц, использующих антидепрессанты с выраженным ингибированием обратного захвата серотонина, может быть повышена встречаемость церебральных микрокровоизлияний по сравнению с лицами, не принимающими антидепрессанты, и лицами, использующими антидеперессанты с низким аффинитетом к серотонину. Кроме того, мы изучили, связано ли применение этих препаратов с наличием ишемических повреждений сосудов на МРТ, в частности более низкой частотой развития лакунарных инфарктов предположительно сосудистого происхождения [31] и меньшим объемом поражения белого вещества головного мозга (ПБВГМ).

МЕТОДЫ

Участники

Роттердамское исследование представляет собой когортное популяционное исследование, проведенное в Оммоорде, пригороде Роттердама, Нидерланды, в котором изучали распространенность, заболеваемость и факторы риска развития заболеваний в стареющей популяции [32] и в котором приняли участие 14 926 лиц.

Исследование начали в 1990 г. и после исходного обследования повторные обследования, включая опрос и широкий диапазон диагностических исследований, проводили каждые 4–5 лет. С 2005 г. в основную часть протокола Роттердамского исследования внесли указание на выполнение МРТ головного мозга для изучения его возрастных изменений [33]. Комиссия по биомедицинской этике одобрила проведение данного исследования. За период с 2005 по 2011 г. 5735 участников исследования, наблюдающиеся в исследовании, могли пройти МР-сканирование головного мозга. После подписания информированного согласия данное обследование провели в общей сложности 5074 лицам без деменции. После исключения участников, у которых не удалось завершить МРТ сканирование (N=72), у которых результаты сканирования были низкого качества (N=57), для анализа использовали данные 4945 участ­ников.

Прием антидепрессантов

Оценку структуры приема антидепрессантов до проведения МРТ головного мозга выполняли на основе изучения полностью компьютеризированной фармацевтической базы данных 7 аптек в районе Оммоорда. Более 99% участников исследования покупали антидепрессант по рецепту в этих районных аптеках. Фармацевтические записи постоянно контролировали с 1 января 1991 г. Учитывали дату назначения препарата, общую дозу препарата в рецепте, предписанную ежедневную дозу препарата, торговое название препарата и анатомический терапевтический химический код. Продолжительность лечения рассчитывали путем подсчета числа дней приема препарата по рецеп...

Н. Аартс, Акоудад, Р. Нурдам, А. Хофман, М.А. Икрам, Б.Г. Штайкер, Л.Е. Виссер, М.В. Верноидж
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.