STROKE №3 (35) / 2014
Ингибирование обратного захвата серотонина антидепрессантами и церебральные микрокровоизлияния в общей популяции
Department of Internal Medicine, Department of Epidemiology, Department of Radiology, and Department of Neurology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, the Netherlands; Inspectorate of Health Care, The Hague, the Netherlands; and Apotheek Haagse Ziekenhuizen – HAGA, The Hague, the Netherlands.
Предпосылки и цель исследования. Антидепрессанты, подавляющие обратный захват серотонина, уменьшают агрегацию тромбоцитов. Это может привести к повышению риска развития внутримозгового кровоизлияния. Тем не менее риск развития субклинических микрокровоизлияний, которые широко распространены у лиц среднего и пожилого возраста, неизвестен. В настоящем исследовании изучали, приводит ли применение антидепрессантов, ингибирующих обратный захват серотонина, к повышению частоты развития церебральных микрокровоизлияний, а также к снижению частоты развития ишемических сосудистых повреждений. Методы. Информацию об использовании антидепрессантов в выборке Роттердамского исследования получили путем изучения постоянно обновляемой базы фармацевтических данных. Результаты МРТ головного мозга за период с 2005 по 2011 г. были доступны для 4945 участников (55% женщин, средний возраст 64 года). В зависимости от аффинитета к транспортеру серотонина антидепрессанты распределили на категории высокого, среднего и низкого аффинитета. Микрокровоизлияния (наличие и локализация) и ишемические поражения (лакуны, поражения белого вещества головного мозга) оценивали по результатам МРТ. Для изучения связи между использованием антидепрессантов и развитием микрокровоизлияний и ишемических сосудистых поражений использовали логистическую и линейную регрессии с внесением поправок на возраст, пол, симптомы депрессии и риск развития сердечно-сосудистых нежелательных событий. Результаты. Применение антидепрессантов с выраженным ингибированием обратного захвата серотонина не было ассоциировано с наличием микрокровоизлияний (отношение шансов по сравнению с отсутствием использования антидепрессантов 1,03; 95% доверительный интервал от 0,75 до 1,39) независимо от локализации микрокровоизлияний в головном мозге. Исключение лиц, использующих антитромботические препараты, и лиц с кортикальными инфарктами не повлияло на полученные результаты. Кроме того, применение ингибиторов обратного захвата серотонина не было связано с ишемическими сосудистыми повреждениями головного мозга. Выводы. В общей популяции использование антидепрессантов, ингибирующих обратный захват серотонина, не связано с наличием церебральных микрокровоизлияний. Это подтверждает мысль о том, что эффект ингибирования тромбоцитов у антидепрессантов с аффинитетом к серотонину является минимальным и дополнительно свидетельствует в пользу безопасности применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при кровотечениях, за исключением кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Частота использования антидепрессантов, в частности использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), в общей популяции в последние десятилетия значительно возросла [1, 2]. Увеличение частоты использования СИОЗС можно объяснить расширением показаний для применения СИОЗС, различным профилем побочных эффектов и более низкой токсичностью по сравнению с классическими трициклическими антидепрессантами [3–5].
Тем не менее несмотря на более благоприятный профиль нежелательных эффектов, использование СИОЗС не лишено риска [6–9]. СИОЗС блокируют обратный захват серотонина тромбоцитами и уменьшают концентрацию серотонина в тромбоцитах, что может привести к нарушению агрегации и увеличению длительности свертывания крови [10–14]. В связи с этим СИОЗС широко изучали в отношении развития внутримозговых кровоизлияний [15–22] и в последнем мета-анализе контролируемых обсервационных исследований продемонстрировали повышение риска развития внутримозгового кровоизлияния у лиц, применяющих СИОЗС по сравнению с лицами, не использующими такие антидепрессанты [23]. Кроме того, посредством аналогичного патофизиологического пути, характерного для снижения агрегации тромбоцитов, использование антидепрессантов с высокой степенью ингибирования обратного захвата серотонина также может привести к снижению риска развития ишемического инсульта, хотя в настоящее время эта гипотеза не находит подтверждения в литературе [15, 16, 21, 24, 25].
Помимо серьезных цереброваскулярных событий, до сих пор не изучена связь между применением СИОЗС или сильных ингибиторов обратного захвата серотонина с субклиническими цереброваскулярными поражениями и более конкретно – с субклиническими кровоизлияниями. Церебральные микрокровоизлияния все чаще выявляют при проведении МРТ у пациентов, перенесших инсульт, и в основном в связи с тяжелыми внутримозговыми кровоизлияниями [26–28]. Тем не менее микрокровоизлияния также весьма распространены в общей популяции, и наличие микрокровоизлияний может аналогичным образом отражать наличие лиц, предрасположенных к повреждению сосудов. Поддержка этой гипотезы обеспечена результатами наших предыдущих исследований, в которых мы показали наличие связи между применением антиагрегантов и наличием церебральных микрокровоизлияний в общей популяции [29, 30].
Учитывая наличие ассоциации между микрокровоизлияниями и симптомными кровоизлияниями и использованием антиагрегантов, мы предположили, что у лиц, использующих антидепрессанты с выраженным ингибированием обратного захвата серотонина, может быть повышена встречаемость церебральных микрокровоизлияний по сравнению с лицами, не принимающими антидепрессанты, и лицами, использующими антидеперессанты с низким аффинитетом к серотонину. Кроме того, мы изучили, связано ли применение этих препаратов с наличием ишемических повреждений сосудов на МРТ, в частности более низкой частотой развития лакунарных инфарктов предположительно сосудистого происхождения [31] и меньшим объемом поражения белого вещества головного мозга (ПБВГМ).
МЕТОДЫ
Участники
Роттердамское исследование представляет собой когортное популяционное исследование, проведенное в Оммоорде, пригороде Роттердама, Нидерланды, в котором изучали распространенность, заболеваемость и факторы риска развития заболеваний в стареющей популяции [32] и в котором приняли участие 14 926 лиц.
Исследование начали в 1990 г. и после исходного обследования повторные обследования, включая опрос и широкий диапазон диагностических исследований, проводили каждые 4–5 лет. С 2005 г. в основную часть протокола Роттердамского исследования внесли указание на выполнение МРТ головного мозга для изучения его возрастных изменений [33]. Комиссия по биомедицинской этике одобрила проведение данного исследования. За период с 2005 по 2011 г. 5735 участников исследования, наблюдающиеся в исследовании, могли пройти МР-сканирование головного мозга. После подписания информированного согласия данное обследование провели в общей сложности 5074 лицам без деменции. После исключения участников, у которых не удалось завершить МРТ сканирование (N=72), у которых результаты сканирования были низкого качества (N=57), для анализа использовали данные 4945 участников.
Прием антидепрессантов
Оценку структуры приема антидепрессантов до проведения МРТ головного мозга выполняли на основе изучения полностью компьютеризированной фармацевтической базы данных 7 аптек в районе Оммоорда. Более 99% участников исследования покупали антидепрессант по рецепту в этих районных аптеках. Фармацевтические записи постоянно контролировали с 1 января 1991 г. Учитывали дату назначения препарата, общую дозу препарата в рецепте, предписанную ежедневную дозу препарата, торговое название препарата и анатомический терапевтический химический код. Продолжительность лечения рассчитывали путем подсчета числа дней приема препарата по рецеп...