Ингибирование обратного захвата серотонина антидепрессантами и церебральные микрокровоизлияния в общей популяции

26.09.2014
948

Department of Internal Medicine, Department of Epidemiology, Department of Radiology, and Department of Neurology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, the Netherlands; Inspectorate of Health Care, The Hague, the Netherlands; and Apotheek Haagse Ziekenhuizen – HAGA, The Hague, the Netherlands.

Предпосылки и цель исследования. Антидепрессанты, подавляющие обратный захват серотонина, уменьшают агрегацию тромбоцитов. Это может привести к повышению риска развития внутримозгового кровоизлияния. Тем не менее риск развития субклинических микрокровоизлияний, которые широко распространены у лиц среднего и пожилого возраста, неизвестен. В настоящем исследовании изучали, приводит ли применение антидепрессантов, ингибирующих обратный захват серотонина, к повышению частоты развития церебральных микрокровоизлияний, а также к снижению частоты развития ишемических сосудистых повреждений. Методы. Информацию об использовании антидепрессантов в выборке Роттердамского исследования получили путем изучения постоянно обновляемой базы фармацевтических данных. Результаты МРТ головного мозга за период с 2005 по 2011 г. были доступны для 4945 участников (55% женщин, средний возраст 64 года). В зависимости от аффинитета к транспортеру серотонина антидепрессанты распределили на категории высокого, среднего и низкого аффинитета. Микрокровоизлияния (наличие и локализация) и ишемические поражения (лакуны, поражения белого вещества головного мозга) оценивали по результатам МРТ. Для изучения связи между использованием антидепрессантов и развитием микрокровоизлияний и ишемических сосудистых поражений использовали логистическую и линейную регрессии с внесением поправок на возраст, пол, симптомы депрессии и риск развития сердечно-сосудистых нежелательных событий. Результаты. Применение антидепрессантов с выраженным ингибированием обратного захвата серотонина не было ассоциировано с наличием микрокровоизлияний (отношение шансов по сравнению с отсутствием использования антидепрессантов 1,03; 95% доверительный интервал от 0,75 до 1,39) независимо от локализации микрокровоизлияний в головном мозге. Исключение лиц, использующих антитромботические препараты, и лиц с кортикальными инфарктами не повлияло на полученные результаты. Кроме того, применение ингибиторов обратного захвата серотонина не было связано с ишемическими сосудистыми повреждениями головного мозга. Выводы. В общей популяции использование антидепрессантов, ингибирующих обратный захват серотонина, не связано с наличием церебральных микрокровоизлияний. Это подтверждает мысль о том, что эффект ингибирования тромбоцитов у антидепрессантов с аффинитетом к серотонину является минимальным и дополнительно свидетельствует в пользу безопасности применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при кровотечениях, за исключением кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Частота использования антидепрессантов, в частности использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), в общей популяции в последние десятилетия значительно возросла [1, 2]. Увеличение частоты использования СИОЗС можно объяснить расширением показаний для применения СИОЗС, различным профилем побочных эффектов и более низкой токсичностью по сравнению с классическими трициклическими антидепрессантами [3–5].

Тем не менее несмотря на более благоприятный профиль нежелательных эффектов, использование СИОЗС не лишено риска [6–9]. СИОЗС блокируют обратный захват серотонина тромбоцитами и уменьшают концентрацию серотонина в тромбоцитах, что может привести к нарушению агрегации и увеличению длительности свертывания крови [10–14]. В связи с этим СИОЗС широко изучали в отношении развития внутримозговых кровоизлияний [15–22] и в последнем мета-анализе контролируемых обсервационных исследований продемонстрировали повышение риска развития внутримозгового кровоизлияния у лиц, применяющих СИОЗС по сравнению с лицами, не использующими такие антидепрессанты [23]. Кроме того, посредством аналогичного патофизиологического пути, характерного для снижения агрегации тромбоцитов, использование антидепрессантов с высокой степенью ингибирования обратного захвата серотонина также может привести к снижению риска развития ишемического инсульта, хотя в настоящее время эта гипотеза не находит подтверждения в литературе [15, 16, 21, 24, 25].

Помимо серьезных цереброваскулярных событий, до сих пор не изучена связь между применением СИОЗС или сильных ингибиторов обратного захвата серотонина с субклиническими цереброваскулярными поражениями и более конкретно – с субклиническими кровоизлияниями. Церебральные микрокровоизлияния все чаще выявляют при проведении МРТ у пациентов, перенесших инсульт, и в основном в связи с тяжелыми внутримозговыми кровоизлияниями [26–28]. Тем не менее микрокровоизлияния также весьма распространены в общей популяции, и наличие микрокровоизлияний может аналогичным образом отражать наличие лиц, предрасположенных к повреждению сосудов. Поддержка этой гипотезы обеспечена результатами наших предыдущих исследований, в которых мы показали наличие связи между применением антиагрегантов и наличием церебральных микрокровоизлияний в общей популяции [29, 30].

Учитывая наличие ассоциации между микрокровоизлияниями и симптомными кровоизлияниями и использованием антиагрегантов, мы предположили, что у лиц, использующих антидепрессанты с выраженным ингибированием обратного захвата серотонина, может быть повышена встречаемость церебральных микрокровоизлияний по сравнению с лицами, не принимающими антидепрессанты, и лицами, использующими антидеперессанты с низким аффинитетом к серотонину. Кроме того, мы изучили, связано ли применение этих препаратов с наличием ишемических повреждений сосудов на МРТ, в частности более низкой частотой развития лакунарных инфарктов предположительно сосудистого происхождения [31] и меньшим объемом поражения белого вещества головного мозга (ПБВГМ).

МЕТОДЫ

Участники

Роттердамское исследование представляет собой когортное популяционное исследование, проведенное в Оммоорде, пригороде Роттердама, Нидерланды, в котором изучали распространенность, заболеваемость и факторы риска развития заболеваний в стареющей популяции [32] и в котором приняли участие 14 926 лиц.

Исследование начали в 1990 г. и после исходного обследования повторные обследования, включая опрос и широкий диапазон диагностических исследований, проводили каждые 4–5 лет. С 2005 г. в основную часть протокола Роттердамского исследования внесли указание на выполнение МРТ головного мозга для изучения его возрастных изменений [33]. Комиссия по биомедицинской этике одобрила проведение данного исследования. За период с 2005 по 2011 г. 5735 участников исследования, наблюдающиеся в исследовании, могли пройти МР-сканирование головного мозга. После подписания информированного согласия данное обследование провели в общей сложности 5074 лицам без деменции. После исключения участников, у которых не удалось завершить МРТ сканирование (N=72), у которых результаты сканирования были низкого качества (N=57), для анализа использовали данные 4945 участ­ников.

Прием антидепрессантов

Оценку структуры приема антидепрессантов до проведения МРТ головного мозга выполняли на основе изучения полностью компьютеризированной фармацевтической базы данных 7 аптек в районе Оммоорда. Более 99% участников исследования покупали антидепрессант по рецепту в этих районных аптеках. Фармацевтические записи постоянно контролировали с 1 января 1991 г. Учитывали дату назначения препарата, общую дозу препарата в рецепте, предписанную ежедневную дозу препарата, торговое название препарата и анатомический терапевтический химический код. Продолжительность лечения рассчитывали путем подсчета чи...

Список литературы

  1. Parabiaghi A., Franchi C., Tettamanti M., Barbato A., D’Avanzo B., Fortino I., et al. Antidepressants utilization among elderly in Lombardy from 2000 to 2007: dispensing trends and appropriateness. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67:1077–1083.
  2. Sonnenberg C.M., Deeg D.J., Comijs H.C., van Tilburg W., Beekman A.T. Trends in antidepressant use in the older population: results from the LASA-study over a period of 10 years. J Affect Disord. 2008;111:299–305.
  3. Olfson M., Marcus S.C., Pincus H.A., Zito J.M., Thompson J.W., Zarin D.A. Antidepressant prescribing practices of outpatient psychiatrists. Arch Gen Psychiatry. 1998;55:310–316.
  4. Chemali Z., Chahine L.M., Fricchione G. The use of selective serotonin reuptake inhibitors in elderly patients. Harv Rev Psychiatry. 2009;17:242–253.
  5. MacGillivray S., Arroll B., Hatcher S., Ogston S., Reid I., Sullivan F., et al. Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003;326:1014.
  6. Coupland C., Dhiman P., Morriss R., Arthur A., Barton G., Hippisley-Cox J. Antidepressant use and risk of adverse outcomes in older people: population based cohort study. BMJ. 2011;343:d4551.
  7. Lewis J.D., Strom B.L., Localio A.R., Metz D.C., Farrar J.T., Weinrieb R.M., et al. Moderate and high affinity serotonin reuptake inhibitors increase the risk of upper gastrointestinal toxicity. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008;17:328–335.
  8. Gärtner R., Cronin-Fenton D., Hundborg H.H., Pedersen L., Lash T.L., Sørensen H.T., et al. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of re-operation due to post-surgical bleeding in breast cancer patients: a Danish population-based cohort study. BMC Surg. 2010;10:3.
  9. Verdel B.M., Souverein P.C., Meenks S.D., Heerdink E.R., Leufkens H.G., Egberts T.C. Use of serotonergic drugs and the risk of bleeding. Clin Pharmacol Ther. 2011;89:89–96.
  10. Maurer-Spurej E., Pittendreigh C., Solomons K. The influence of selective serotonin reuptake inhibitors on human platelet serotonin. Thromb Haemost. 2004;91:119–128.
  11. Bismuth-Evenzal Y., Gonopolsky Y., Gurwitz D., Iancu I., Weizman A., Rehavi M. Decreased serotonin content and reduced agonist-induced aggregation in platelets of patients chronically medicated with SSRI drugs. J Affect Disord. 2012;136:99–103.
  12. Hergovich N., Aigner M., Eichler H.G., Entlicher J., Drucker C., Jilma B. Paroxetine decreases platelet serotonin storage and platelet function in human beings. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:435–442.
  13. Padma L., Ranjani R., Rohini S.T. Selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of bleeding. Int J Basic Clin Pharmacol. 2013;2:272–274
  14. Andrade C., Sandarsh S., Chethan K.B., Nagesh K.S. Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsideration of mechanisms. J Clin Psychiatry. 2010;71:1565–1575.
  15. Bak S., Tsiropoulos I., Kjaersgaard J.O., Andersen M., Mellerup E., Hallas J., et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of stroke: a population-based case-control study. Stroke. 2002;33:1465–1473.
  16. Chen Y., Guo J.J., Li H., Wulsin L., Patel N.C. Risk of cerebrovascular events associated with antidepressant use in patients with depression: a population-based, nested case-control study. Ann Pharmacother. 2008;42:177–184.
  17. Chen Y., Guo J.J., Patel N.C. Hemorrhagic stroke associated with antidepressant use in patients with depression: does degree of serotonin reuptake inhibition matter? Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009;18:196–202.
  18. de Abajo F.J., Jick H., Derby L., Jick S., Schmitz S. Intracranial haemorrhage and use of selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Clin Pharmacol. 2000;50:43–47.
  19. Douglas I., Smeeth L., Irvine D. The use of antidepressants and the risk of haemorrhagic stroke: a nested case control study. Br J Clin Pharmacol. 2011;71:116–120.
  20. Kharofa J., Sekar P., Haverbusch M., Moomaw C., Flaherty M., Kissela B., et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and risk of hemorrhagic stroke. Stroke. 2007;38:3049–3051.
  21. Pan A., Okereke O.I., Sun Q., Logroscino G., Manson J.E., Willett W.C., et al. Depression and incident stroke in women. Stroke. 2011;42:2770–2775.
  22. Smoller J.W., Allison M., Cochrane B.B., Curb J.D., Perlis R.H., Robinson J.G., et al. Antidepressant use and risk of incident cardiovascular morbidity and mortality among postmenopausal women in the Women’s Health Initiative study. Arch Intern Med. 2009;169:2128–2139.
  23. Hackam D.G., Mrkobrada M. Selective serotonin reuptake inhibitors and brain hemorrhage: a meta-analysis. Neurology. 2012;79:1862–1865.
  24. Trifirò G., Dieleman J., Sen E.F., Gambassi G., Sturkenboom M.C. Risk of ischemic stroke associated with antidepressant drug use in elderly persons. J Clin Psychopharmacol. 2010;30:252–258.
  25. Lee Y.C., Lin C.H., Lin M.S., Lin J.W., Chang C.H., Lai M.S. Effects of selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants on cerebrovascular events: a nationwide population-based cohort study. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:782–789.
  26. Charidimou A., Kakar P., Fox Z., Werring D.J. Cerebral microbleeds and recurrent stroke risk: systematic review and meta-analysis of prospective ischemic stroke and transient ischemic attack cohorts. Stroke. 2013;44:995–1001.
  27. Gregoire S.M., Brown M.M., Kallis C., Jäger H.R., Yousry T.A., Werring D.J. MRI detection of new microbleeds in patients with ischemic stroke: fiveyear cohort follow-up study. Stroke. 2010;41:184–186.
  28. Smith E.E., Nandigam K.R., Chen Y.W., Jeng J., Salat D., Halpin A., et al. MRI markers of small vessel disease in lobar and deep hemispheric intracerebral hemorrhage. Stroke. 2010;41:1933–1938.
  29. Vernooij M.W., Haag M.D.M., van der Lugt A., Hofman A., Krestin G.P., Stricker B.H., et al. Use of antithrombotic drugs and the presence of cerebral microbleeds the rotterdam scan study. Arch Neurol. 2009;66:714–720
  30. Darweesh S.K., Leening M.J., Akoudad S., Loth D.W., Hofman A., Ikram M.A., et al. Clopidogrel use is associated with an increased prevalence of cerebral microbleeds in a stroke-free population: the Rotterdam study. J Am Heart Assoc. 2013;2:e000359.
  31. Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging. Lancet Neurol. 2013;12:483–497.
  32. Hofman A., Murad S., Duijn C., Franco O., Goedegebure A., Arfan Ikram M., et al. The rotterdam study: 2014 objectives and design update. Eur J Epidemiol. 2013:1–38
  33. Ikram M.A., van der Lugt A., Niessen W.J., Krestin G.P., Koudstaal P.J., Hofman A., et al. The Rotterdam Scan Study: design and update up to 2012. Eur J Epidemiol. 2011;26:811–824.
  34. Meijer W.E., Heerdink E.R., Nolen W.A., Herings R.M., Leufkens H.G., Egberts A.C. Association of risk of abnormal bleeding with degree of serotonin reuptake inhibition by antidepressants. Arch Intern Med. 2004;164:2367–2370.
  35. van Walraven C., Mamdani M.M., Wells P.S., Williams JI. Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective cohort study. BMJ. 2001;323:655–658.
  36. Tatsumi M., Groshan K., Blakely R.D., Richelson E. Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters. Eur J Pharmacol. 1997;340:249–258.
  37. Owens M.J., Knight D.L., Nemeroff C.B. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry. 2001;50:345–350.
  38. Kuo F., Gillespie T.A., Kulanthaivel P., Lantz R.J., Ma T.W., Nelson D.L., et al. Synthesis and biological activity of some known and putative duloxetine metabolites. Bioorg Med Chem Lett. 2004;14:3481–3486.
  39. Vernooij M.W., Ikram M.A., Wielopolski P.A., Krestin G.P., Breteler M.M., van der Lugt A. Cerebral microbleeds: accelerated 3D T2*-weighted GRE MR imaging versus conventional 2D T2*-weighted GRE MR imaging for detection. Radiology. 2008;248:272–277.
  40. Vernooij M.W., van der Lugt A., Ikram M.A., Wielopolski P.A., Niessen W.J., Hofman A., et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study. Neurology. 2008;70:1208–1214.
  41. de Boer R., Vrooman H.A., van der Lijn F., Vernooij M.W., Ikram M.A., van der Lugt A., et al. White matter lesion extension to automatic brain tissue segmentation on MRI. Neuroimage. 2009;45:1151–1161.
  42. Vrooman H.A., Cocosco C.A., van der Lijn F., Stokking R., Ikram M.A., Vernooij M.W., et al. Multi-spectral brain tissue segmentation using automatically trained k-Nearest-Neighbor classification. Neuroimage. 2007;37:71–81.
  43. Poels M.M., Vernooij M.W., Ikram M.A., Hofman A., Krestin G.P., van der Lugt A., et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds: an update of the Rotterdam scan study. Stroke. 2010;41 (10 suppl):S103–S106.
  44. Rumsfeld J.S., Ho P.M. Depression and cardiovascular disease: a call for recognition. Circulation. 2005;111:250–253.
  45. Radloff L.S. The ces-d scale: a self-report depression scale for research in the general population. Appl Psychol Meas. 1977;1:385–401
  46. Blazer D., Burchett B., Service C., George L.K. The association of age and depression among the elderly: an epidemiologic exploration. J Gerontol. 1991;46:M210–M215.
  47. Leening M.J., Kavousi M., Heeringa J., van Rooij F.J., Verkroost-van Heemst J., Deckers J.W., et al. Methods of data collection and definitions of cardiac outcomes in the Rotterdam Study. Eur J Epidemiol. 2012;27:173–185.
  48. Soo Y.O., Siu D.Y., Abrigo J., Yu S., Ng N., Ahuja A.T., et al. Risk of intracerebral hemorrhage in patients with cerebral microbleeds undergoing endovascular intervention. Stroke. 2012;43:1532–1536.
  49. Sun S., Gao P., Sui B., Xue J., Wang H., Wang Q., et al. Association between cerebral microbleeds and the first onset of intracerebral hemorrhage – a 3.0 T MR study. Acta Radiol. 2012;53:203–207.
  50. McGrath E.R., O’Donnell M.J. Estimating treatment effects in observational studies. Neurology. 2012;79:1844–1845.
  51. Fazekas F., Kleinert R., Roob G., Kleinert G., Kapeller P., Schmidt R., et al. Histopathologic analysis of foci of signal loss on gradient-echo T2*-weighted MR images in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage: evidence of microangiopathy-related microbleeds. AJNR Am J Neuroradiol. 1999;20:637–642.
  52. Ramasubbu R. Cerebrovascular effects of selective serotonin reuptake inhibitors: a systematic review. J Clin Psychiatry. 2004;65:1642–1653.

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь