Фарматека №9 (262) / 2013
Ингибитор фактора Ха свертываемости крови ривароксабан при мерцательной аритмии
В статье представлены данные, касающиеся первого дошедшего до клинического использования ингибитора фактора Ха свертываемости крови ривароксабана. Освещены фармакодинамика и фармакокинетика препарата, его лекарственные взаимодействия, клинические аспекты применения. Проанализированы результаты крупного рандомизированного исследования III фазы ROCKET-AF, в котором изучалась эффективность ривароксабана по сравнению с варфарином. На основании результатов этого исследования ривароксабан был зарегистрирован в России в качестве профилактики развития тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией как альтернатива варфарину.
В последние годы развернулась настоящая гонка за вывод на рынок лекарственного средства, обладающего всеми достоинствами варфарина, при этом более предсказуемого и безопасного. Расшифровка механизмов гемостаза привела к тому, что в последнее время разработчики лекарственных средств сосредоточили свои усилия на поиске специфических ингибиторов того или иного фактора свертывания. Значимый успех достигнут при создании прямых ингибиторов фактора Ха. Прямые ингибиторы фактора Ха непосредственно связываются с активным центром молекулы факто-
ра Х, блокируя образование комплекса фактор–субстрат. Поэтому прямые ингибиторы способны инактивировать как свободный, так и связанный с тромбином фактор Xa [1, 2]. Особый интерес к разработке ингибиторов фактора Ха не случаен. Во-первых, этот фактор является одним из ключевых
белков в системе свертывания крови. Во-вторых, только очень существенное снижение концентрации фактора Ха в плазме (менее 1 % от нормального уровня) сопровождается развитием серьезных кровотечений [3]. Таким образом, можно ожидать, что использование ингибиторов фактора Ха не
должно значимо нарушать функционирование системы гемостаза и приводить к тяжелым геморрагическим осложнениям. В 1987 г. был открыт первый природный ингибитор фактора Ха антистазин, выделенный из слюнных желез пиявки Haementeria officinalis [4], что дало толчок к разработке его синтетических пероральных аналогов. Компаниями Bayer и Johnson&Johnson
совместно разработана молекула ривароксабана (химическое название – 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-
(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид), обладающая
одновременно высокой аффинностью к фактору Ха и высокой биодоступностью при пероральном
приеме.
В данном обзоре суммированы факты, касающиеся первого дошедшего до клинического использования
ингибитора фактора Ха ривароксабана.
Фармакодинамика и фармакокинетика ривароксабана
Ривароксабан – прямой высокоспецифичный ингибитор фактора Ха, его связывание с субстратом конкурентно и обратимо, степень ингибирования фактора Ха пропорциональна концентрации ривароксабана в плазме [5]. В исследованиях in vitro показано, что ривароксабан связывается с фактором Ха, более чем в 10 тыс. раз селективнее, чем с другими сериновыми протеазами [5], он способен инактивировать фактор Х в составе как протромбиназного комплекса, так и тромба [6]. Ривароксабан не оказывает прямого влияния на агрегацию тромбоцитов. Однако ингибирование
образования тромбина под действием ривароксабана ведет к уменьшению активности тромбоцитов. Поэтому ривароксабан снижает индуцированную тканевым фактором агрегацию тромбоцитов [7], тогда как реакция тромбоцитов на АДФ (аденозиндифосфат), коллаген или тромбин остается без изменений [8]. Непрямое действие ривароксабана на агрегацию тромбоцитов может объяснять высокую эффективность ривароксабана в отношении как венозных, так и артериальных тромбов [5, 9]. Ривароксабан не влияет на работу системы активированного протеина С, ингибирующую образование тромбина по механизму отрицательной обратной связи [10].
В ряде клинических исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев [11, 12], больных острым коронарным синдромом (ОКС) [13] и мерцательной аритмией (МА), больных с тромбозом глубоких вен и тробоэмболией легочной артерии, а также у пациентов после ортопедических операций [14], показано, что ривароксабан обладает высокопредсказуемым фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем в широком диапазоне доз (5–80 мг). На концентрацию ривароксабана в плазме не оказывают значимого влияния пол, возраст и масса тела [11, 12]. Биодоступность ривароксабана при приеме внутрь 10 мг составляет 80–100 % [15], препарат быстро всасывается и пик концентрации наступает через 2–4 часа [15–17]. В дозе 20 мг биодоступность препарата составляет около 66 % натощак, повышаясь при совместном приеме препарата с пищей. Поэтому ривароксабан в дозе 10 мг и ниже можно принимать до, во время или после еды. А в дозе 15 мг и выше ривароксабан необходимо принимать совместно с пищей. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет 92–95 % [15, 18]. Ривароксабан может проникать через плаценту, но практически не проникает через гематоэнцефалический барьер [19].
Ривароксабан быстро удаляется из плазмы без образования активных метаболитов, T 1/2 препарата составляет от 5 до 9 часов у молодых и от 11 до 13 часов у пожилых [15, 17]. При лечении больных МА эффективным оказался однократный, а при лечении больных ОКС – двукратный прием лекарства. Несмотря на относительно короткий период полувыведения ривароксабана, ингибирование образования тромбина сохраняется до 24 часов после однократного приема 10–80 мг препарата [20].
Примерно треть вещества экскретируется почками в неизмененном виде (активная секреция), остальные две трети подвергаются биотрансформации с образованием неактивных метаболитов, половина которых также удаляется через почки, половина – с желчью. Суммарно через почки экскретирует...
