Ингибиторы PARP в персонализированном подходе к лечению кастрационно-резистентного рака предстательной железы: клиническое наблюдение

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований (ЗНО) как в мире, так и в России. Это заболевание является одной из ведущих причин онкологической смертности мужского населения.
В настоящее время патогенез РПЖ подробно изучен, что делает возможным в большинстве случаев успешное радикальное лечение, но в среднем у 10–20% пациентов постепенно развивается кастрационно-резистентный (КРРПЖ) и метастатический (мРПЖ) рак предстательной железы. В настоящее время активно изучаются механизмы, способствующие развитию РПЖ в отсутствие андрогенной стимуляции. Персонализированный подход к онкологии позволяет своевременно выявлять специфические мутации и верно подобирать наиболее эффективную при них терапию. В статье предпринята попытка суммировать актуальные данные об одном из таких лечебных подходов – ингибиторах PARP. Препараты этой группы наиболее эффективны в отношении ЗНО с мутациями в генах BRCA1/2 и успешно применяются также при раке яичников, молочной и поджелудочной желез.
Представленный клинический случай пациента Р. 67 лет с аденокарциномой (Gleason  7), у которого по результатам генетического исследования выявлены мутации BRCA2, иллюстрирует успешное применение олапариба при мКРРПЖ. Применение персонализированных тестов позволило сформировать четкие показания к применению ингибиторов PARP в лечении мКРРПЖ. Исследования новых направлений применения ингибиторов PARP актуальны в настоящее время.

Введение

В России в 2021 г. рак предстательной железы (РПЖ) являлся одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин, занимая второе место (15,1%) после опухолей легких. В структуре заболеваемости обоих полов он занял пятое место (6,9%). Стандартизированный показатель заболеваемости составил 36,75 на 100 тыс. мужчин. В 2021 г. число впервые выявленных случаев РПЖ достигло 40 137, тогда как в 2011 г. оно составляло 28 552. Смертность от РПЖ также растет (в 2011 г. – 10 555, в 2021 г. – 12 896 случаев).

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ) – форма заболевания, характеризующаяся маркерной (уровень простатического специфического антигена – ПСА) и/или радиологической прогрессией на фоне кастрационного уровня тестостерона (Т) в сыворотке крови пациента [2]. По данным литературы, формирование резистентности к андрогенной депривации и биохимический рецидив имеют место у 17–33% пациентов, прошедших радикальную простатэктомию, в среднем у 30% таких больных происходит отдаленное метастазирование [3]. Несмотря на успехи современной медицины, в настоящее время метастатический КРРПЖ (мКРРПЖ), как правило, ассоциирован со значительным ухудшением качества жизни и инвалидизацией [4]. Медиана ожидаемой продолжительности жизни при мКРРПЖ не превышает 3 лет, а при неэффективности 2-й линии терапии, проводимой по поводу кастрационной резистентности, – менее 1 года [5].

Молекулярно-генетические основы РПЖ

РПЖ характеризуется рядом взаимосвязанных генетических и эпигенетических изменений [6, 7]. У 20% больных мКРРПЖ выявлены соматические и герминогенные мутации в генах репарации ДНК. Наиболее характерны для КРРПЖ изменения в генах BRCA2, CHEK2, ATM, RAD51D, BRCA1 и PALB2 [8–10].

Андрогенные рецепторы (АР) и основной фактор транскрипции (белок, связывающийся с ДНК или хроматином и регулирующий экспрессию ряда генов) ключевые в патогенетическом механизме развития РПЖ. При классическом пути активизации происходит связывание АР с андрогенами (5α-дигидротестостерон и Т), обеспечивающее АР-димеризацию, транслокацию в ядро клетки и активацию программы транскрипции, обеспечивающей «выживание» и пролиферацию клетки, секрецию ПСА [6, 7, 11]. Помимо этого комплекс андроген-АР может активизировать нескольких сигнальных каскадов (MAPK/ERK и AKT) неядерным путем, что происходит быстрее, нежели классический путь активации [8, 12]. Может произойти и лиганд-независимая активация АР через факторы роста (цитокины, интерлейкин-6) с последующей активацией протеинкиназы и MAPK-пути, фосфорилирования АР или стимуляция коактиватором (например, инсулиноподобным фактором роста АР) [13–16]. Таким образом, существуют различные альтернативные пути активации, отличные от классического АР-сигнального пути, которые и могут стать причиной развития кастрационной резистентности [17, 18].

Известны и эпигенетические механизмы формирования КРРПЖ. Метилирование ДНК и модификации гистонов (ацетилирование или метилирование) подавляют или активируют экспрессию генов, что может влиять на длительность пребывания хроматина в «открытом» состоянии и таким путем изменять активацию или ингибирование генов [19]. По данным современных исследований, эпигенетические «поломки» выявляются в 20% случаев распространенного РПЖ [20].

M.M. Pomerantz et al. сформировали базу данных об эпигеномах людей разных возрастов, сопоставив эти данные с состоянием предстательной железы (ПЖ): здоровой тканью ПЖ, локализованным РПЖ, образцами метастазов РПЖ. Рассматривали различные модели развития мРПЖ, в частности изменения, вызванные наличием белков HOXB13 и FOXA1, участвующих как в формировании ПЖ, так и в развитии ее новообразований, а также эпигенетический маркер регуляторных элементов генома, ацетилирование лизина 27 в гистоне H3 (H3K27ac) [21].

В ходе исследования удалось выявить, как репрограммирование эпигенома воздействием на АР влияет на прогрессирование РПЖ: метастаз-специфические АР-связывающие участки совмещаются с хроматином, который изначально «открыт» у обследуемых с нормальной ПЖ и при локализованном РПЖ. Такие «открытые» участки хроматина характеризуются наличием HOXB13 и FOXA1 (т.e. факторы транскрипции уже существуют в тканях нормальной ПЖ). Вероятно, те же белки прямо или косвенно обеспечивают доступ АР к локусам генетической регуляции в метастатических опухолевых клетках, отличительной чертой которых является H3K27-ацетилирование, сходное с таковым в нормальной зародышевой ткани ПЖ. Вполне возможно, что существование таких «меток» в нормальной ткани ПЖ и является отправной точкой для изучения эпигенетических механизмов РПЖ [21].

Исследователям также удалось найти подтверждения тому, что эпигенетическая программа развития мРПЖ существует в организме изначально и клетки ПЖ лишь адаптируются к ней: подтверждена связь мРПЖ и эмбрионального этапа развития ПЖ. При анализе метастатически специфических сайтов связывания с АР выявлены наборы генов, которые были активными на этапе формирования ПЖ, в т.ч. гены Wnt-пути...

Грицкевич А.А., Байтман Т.П., Монаков Д.М., Русаков И.Г., Мишугин С.В.