Фарматека №8 (103) / 2005
Ингибиторы эндотелиновых рецепторов: новый класс лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности
Одну из ключевых ролей в патогенезе сердечной недостаточности играет мощный вазоконстриктор - эндотелин. Эндотелин образуется в эндотелии с участием эндотелин-превращающего фермента и действует на клетки-мишени, в частности на гладкомышечные клетки сосудов, через специфические рецепторы. Поэтому новый подход к лечению сердечной недостаточности заключается в применении блокаторов эндотелиновых рецепторов - бозентана, тезосентана и т. п. Эти препараты улучшают гемодинамику и сократительную способность миокарда, снижают сосудистое сопротивление, предупреждают нарушения сердечного ритма. В то же время блокаторы эндотелиновых рецепторов в высоких дозах могут вызывать опасные побочные эффекты, например вазоконстрикцию. В связи с этим идет активный поиск других веществ, способных подавлять секрецию эндотелина, например ингибиторов эндотелинпревращающего фермента.
Введение
Сердечная недостаточность (СН) – одна из ведущих причин смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Распространенность СН неуклонно растет, приобретая характер пандемии. Во многих развитых странах этот процесс непосредственно связывают с успехами клинической и профилактической медицины, повлекшими за собой существенное увеличение продолжительности жизни. Так, СН регистрируется у 6–10 % пожилых больных. Только в США ежегодно более 900 тыс. госпитализаций непосредственно связаны с возникновением и прогрессированием СН. При этом от СН ежегодно погибает примерно 300 тыс. больных. Вызывают беспокойство и возрастающие в геометрической прогрессии затраты здравоохранения на профилактику и лечение СН [2]. Вместе с тем 70 % мужчин и 63 % женщин с СН умирают в течение 6 лет после появления первых клинических признаков заболевания, причем до 50 % всех смертельных исходов приходится уже на первый год болезни [3]. Лучшие терапевтические программы, включающие ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы, позволяют снизить смертность от СН на 23–30 % [4]. Однако позитивное влияние этих препаратов на отдаленный прогноз значительно нивелируется через 2–3 года постоянного приема [5]. Как бы то ни было, прогноз СН остается тяжелым, несмотря на успехи современной кардиологии. Парадигма лечения СН постоянно пересматривается, ведутся поиски новых путей увеличения длительности и улучшения качества жизни больных.
Цель лечения больных с СН заключается не только в облегчении симптомов. Новейшие достижения медицины, возможно, вскоре позволят вмешиваться в естественное течение СН путем коррекции структурных нарушений сердца на самых “высоких” уровнях. Важнейшая предпосылка решения этой задачи – снижение активности нейрогуморальной системы.
Роль эндотелина в патогенезе СН
Согласно современной нейрогуморальной концепции патогенеза СН, основная роль в ее развитии отводится симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системам и противостоящей им системе предсердного натрийуретического фактора. Нейрогуморальная система вовлекается в патологический процесс уже на ранних этапах СН. Ее активация, с одной стороны, способствует компенсации сердечной деятельности в ответ на снижение сердечного выброса, с другой – стимулирует прогрессирование декомпенсации и развитие необратимых изменений в организме. Активация нейрогуморальной системы является важнейшим звеном патогенеза СН, маркером наличия и тяжести заболевания, мишенью для терапевтических воздействий. Медиаторы нейрогуморальной системы можно разделить на три группы: вазоконстрикторы, вазодилататоры и факторы роста. При развитии СН происходят существенные сдвиги баланса воздействия этих медиаторов с преобладанием вазоконстрикции. Из большой группы вазоконстрикторов наибольший интерес для исследования представляют факторы, продуцируемые эндотелием, и, в частности, эндотелин (ЭТ).
Изоформы ЭТ (ЭТ-1, ЭТ-2 и ЭТ-3) являются вазоактивными пептидами и содержат по 21 аминокислоте. ЭТ-1 обладает наиболее выраженными вазоконстрикторными свойствами. Степень выраженности сосудосуживающего действия ЭТ-1 позволила определить его как самый сильный из ныне известных вазоконстрикторов, обладающий системным эффектом [6]. ЭТ-1 образуется в эндотелии из предшественника – большого ЭТ-1, содержащего 31 аминокислоту. В образовании большого ЭТ-1 участвует ЭТ-превращающий фермент (ЭТПФ). Инфузия ЭТ-1 и большого ЭТ-1 здоровым людям вызывает сходные по величине эффекты: повышение артериального давления (АД) и спазм коронарных артерий. Показана возможность местного превращения большого ЭТ-1 в ЭТ-1 в коронарном сосудистом русле (Pernow J. и соавт., 1996).
Известны следующие эффекты ЭТ-1 (Deedwania P.C., 1999):
- вазоконстрикторный, который зависит от уровня ЭТ-1, вызывающего повышение внутриклеточного содержания Ca2+ в гладкомышечных клетках сосудов;
- митогенный и пролиферативный (при взаимодействии с другими медиаторами);
- стимуляция, секреция и увеличение активности ряда ключевых гормонов (ангиотензина II, альдостерона, антидиуретического гормона), а также различных аутокоидов (NO, простациклина, гиперполяризующих факторов и др.).
Последние являются не только вазоактивными соединениями, но и активаторами факторов транскрипции. Эндотелиальные аутокоиды играют важную роль в сосудистом гомеостазе: например, ингибируют атерогенез и тормозят протеазогенные факторы, регулируют почечную гемодинамику и экскреторную функцию (Bassenge G.E., 1996).
Образование и высвобождение ЭТ-1 регулируется другими вазоактивными соединениями: АТ II, катехоламинами, антидиуретическим гормоном, тромбином и инсулином. Из-за это...
!-->
