Инсулин детемир и его место в терапии сахарного диабета: результаты 15-летнего использования

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.4.26-35

22.03.2019
15

БУ ВО Ханты-Мансийский автономного округа – Югры «Сургутский государственный университет», Медицинский институт, Сургут, Россия

Инсулин детемир (Левемир) – это базальный аналог инсулина длительного действия для терапии пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов (СД1, СД2). Продленный эффект действия инсулина детемир связан с его высокой способностью к самоассоциации и возможностью обратимой связи с альбумином как в подкожно-жировой клетчатке, так и в плазме крови, что замедляет его системную абсорбцию из мест инъекции, обеспечивает буферный эффект и низкую вариабельность действия. В многочисленных рандомизированных, открытых многоцентровых исследованиях показано положительное влияние инсулина детемир на гликемический контроль при использовании этого базального аналога инсулина как в комбинации с пероральной сахароснижающей терапией, так и в базис-болюсной терапии пациентов с СД1 и СД2. Инсулин детемир продемонстрировал не меньшую эффективность при оценке уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с нейтральным протамином Хагедорна (НПХ) или инсулином гларгин при более низкой вариабельности, что определило значительно меньший риск развития гипогликемических эпизодов, в т.ч. ночной гипогликемии у пациентов с СД1 и СД2. Дополнительным преимуществом инсулина детемир стал значимо меньший набор массы тела пациентами по сравнению с инсулином НПХ и инсулином гларгин. Результаты исследований пациентов в возрасте 2–16 или 6–17 лет показали, что включение инсулина детемир в базис-болюсный режим инсулинотерапии для детей и подростков более эффективное и безопасное по сравнению с НПХ инсулином и инсулином гларгин. Положительные результаты продемонстрированы у беременных женщин с СД1. Материнские и неонатальные исходы на терапии инсулином детемир были аналогичны исходам, наблюдаемым при лечении инсулином НПХ по своей эффективности, но с более низкой частотой гипогликемических состояний, что определяет большую безопасность препарата. Инсулин детемир хорошо зарекомендовал себя в качестве базальной инсулинотерапии больных старшей возрастной группы с СД1 и СД2, имевших коморбидную патологию. Таким образом, инсулин детемир может стать оптимальным вариантом для использования в качестве базальной и в составе базис-болюсной инсулинотерапии пациентов с СД1 и 2 различных возрастных групп.

Введение

В настоящее время для достижения компенсации пациентов с сахарным диабетом (СД) имеется полный арсенал лекарственных средств. Однако, несмотря на большое число групп препаратов для лечения диабета, самым эффективным («золотым») остается инсулин. Его открытие – одно из наиболее значимых событий в медицине и фармакологии, что подтверждается тремя нобелевскими премиями, присужденными за работу с молекулой инсулина. Совсем скоро медицинская общественность отметит 100-летний юбилей со дня создания этого уникального препарата.

История инсулина – это история достижений медицины. Открытие инсулина определило кардинально новый подход к лечению СД. От момента открытия препарата до начала его промышленного производства и клинического использования прошло всего 2 года. Первая инъекция инсулина человеку была сделана 11 января 1922 г., им стал 14-летний подросток с СД 1 типа (СД1). С того момента началась грандиозная эра инсулиновой терапии. Можно выделить следующие значимые вехи в развитии инсулинотерапии: выделение инсулина в 1921 г., использование животного (бычьего) инсулина в 1922 г. (рис. 1), создание протамина-цинк-инсулина в 1936 г., нейтрального протамина Хагедорна в 1946 г. и инсулина Ленте в 1952 г., использование рекомбинантных технологий для синтеза генно-инженерных человеческих инсулинов в 1977 г. [1–3]. Появление технологии рекомбинантной ДНК в 1980-х гг. позволило изменить молекулярную структуру инсулина и модифицировать те области взаимодействия лиганд-рецептор, которые оставались неизменными при использовании «человеческих инсулинов» [4]. Первое поколение базальных инсулинов было достаточно далеко от физиологического профиля инсулина. Фармакокинетический профиль инсулина НПХ (нейтральный протамин Хагедорна) достигал максимума через 6–10 часов после инъекции с последующим устойчивым его снижением [5]. Скорость абсорбции инсулина НПХ постоянно изменяется во времени и создает малопредсказуемые фармакокинетические профили, повышая риск развития гипогликемических эпизодов, прежде всего ночных гипогликемий [6]. Новой эрой в инсулинотерапии стала разработка в 1990-е гг. аналогов инсулина быстрого действия и базальных аналогов в начале 2000-х (рис. 2). Первым базальным аналогом стал инсулин гларгин, созданный в 2000 г., вслед за которым в 2005 г. был разработан инсулин детемир. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании фармакокинетики, фармакодинамики и механизмов действия инсулина, до настоящего времени актуальными остаются вопросы, связанные с отсутствием полной имитации профиля эндогенного инсулина. Инсулины длительного действия – наиболее используемые препараты инсулина в клинической практике, что связано с массой пациентов с СД 2 типа (СД2) в популяции и необходимости назначения им инсулинотерапии через несколько лет от момента установления диагноза. Именно базальные инсулины становятся стартовыми при назначении инсулина пациентам с СД2 [7].

К основным целям терапии СД относятся достижение и поддержание целевых значений гликемии, необходимые для профилактики поздних осложнений диабета и низкого риска гипогликемий [8]. Результаты популяционных исследований свидетельствуют о том, что гипогликемии служат наиболее значимым фактором, препятствующим достижению адекватного гликемического контроля, и значительно ухудшают качество жизни пациентов [9]. Традиционные препараты человеческого инсулина имеют вариабельность абсорбции, значительные различия фармакодинамического эффекта, определяющие отсутствие достижения стабильного и продолжительного уровня инсулина плазмы. Вариабельность действия инсулинов вызывает значительные колебания гликемии и вероятность развития гипогликемических состояний.

С целью решения указанных проблем создан аналог инсулина длительного действия, обладающий рядом отличительных свойств и имеющий пролонгированный эффект, – инсулин детемир. Инсулин детемир (Левемир®) – нейтральный, растворимый базальный аналог человеческого инсулина пролонгированного действия с плоским профилем действия, который производится методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Инсулин детемир обеспечивает воспроизведение, близкое к базальному физиологическому инсулиновому профилю, что дает преимущества в виде более предсказуемого профиля действия по сравнению с инсулином НПХ [10]. Молекулярная структура инсулина детемир отличается от структуры человеческого инсулина отсутствием треонина в положении B30 и присоединением к лизину в положении B29 миристиновой кислоты (жирнокислотного остатка из 14 атомов углерода – С14; рис. 3). Такое строение молекулы позволило получить инсулиновый аналог, который остается в растворенном состоянии после произведенной инъекции. Молекулы инсулина детемир в готовом растворе соединены в гексамеры. При попадании инсулина детемир в интерстициальную жидкость подкожно-жировой клетчатки происходит самоассоциация гексамеров с формированием дигексамеров за счет контакта между цепями жирных кислот молекул инсулина [10], а также связывание гексамеров с альбумином. При дальнейшем разведении происходит распад гексамеров на димеры и мономеры, способные медленно проходить через стенку капилляра. Большинство мономеров (около 98%) быстро связываются с молекулами альбумина сыворотки крови. Свободные мономеры инсулина детемир выходят из циркуляции и достигают тканей-мишеней, в которых инсулин детемир связывается рецептором инсулина на мембране клеток-мишеней, что запускает сигнальный процесс как основной биологический эффект – передачу сигнала в клетки органов-мишеней [11, 12].

Инсулин детемир имеет широкое применение при СД1 и СД2 в комбинации с инсулинами короткого/ультракороткого действия, а также с представителями практически всех других групп неинсулиновых противодиабетических средств: детемир+метформин, детемир+препараты сульфанилмочевины/глиниды, детемир+иДПП-4, детемир+ингибиторы α-глюкозидазы, детемир+аГПП-1, детемир+иНГЛТ-2.

За период более 15 лет от начала использования инсулина Детемир накоплены масса наблюдений и значимый клинический опыт использования данного базального аналога инсулина.

Клиническая эффективность и безопасность инсулина детемир

Представленные данные мета-анализов и рандомизированных клинических исследований показали, что инсулин детемир имеет высокую клиническую эффективность во всех возрастных группах. Значимо я снижение у пациентов риска всех гипогликемических состояний, в т.ч. ночных, вне зависимости от типа СД и его длительности. Результаты всех проведенных клинических исследований подтверждают большую предсказуемость действия инсулина детемир по сравнению с инсулином НПХ. В международном наблюдательном исследовании PREDICTIVE™ 303 (n=5603) проведена оценка эффективности терапии инсулином детемир пациентов с СД2 с использованием упрощенного алгоритма самостоятельной титрации доз (A1) по сравнению со стандартным врачебным алгоритмом титрации (А2) в амбулаторных центрах первичной помощи в течение 6 месяцев [14]. Исследование показало, что у пациентов, переведенных с инсулина гларгин, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) снизился через 26 недель с 8,4 до 8,0% в группе титрации А1 и с 8,4 до 8,2% в группе А2 (р=0,052).

У пациентов, переведенных с терапии инсулином НПХ на таковой инсулином детемир, уровень HbA1c снизился с 8,2 до 8,0% в группе А1, с 8,3 до 8,2% в группе А2 (р=0,38). Средние суточные дозы инсулина детемир через 26 недель терапии составили 0,69 и 0,57 ЕД/кг в группах титрации А1 и А2 соответственно у пациентов, переведенных с терапии инсулином гларгин 100. В группе пациентов, получавших исходно инсулин НПХ, дозы составили 0,74 и 0,53 ЕД/кг в группах А1 и А2 соответственно. Оценка частоты гипогликемий (эпизод/пациент/месяц) показала снижение через 26 недель с 0,72 исходно до 0,56 в группе титрации А1, с 0,74 до 0,39 в группе А2 у пациентов, переведенных на терапию инсулином детемир с инсулина гларгин. В группе предшествовавшей терапии инсулином НПХ показано аналогичное снижение частоты гипогликемий. По результатам исследования у пациентов, переведенных с терапии базальным инсулином гларгин±ПССП (пероральные сахароснижающие препараты) или НПХ инсулин на терапию инсулином детемир в амбулаторных центрах первичной помощи, показано значительное улучшение гликемического контроля на фоне умеренного снижения массы тела и достоверного снижения риска гипогликемий [14].

Оценка эффективности и безопасности терапии инсулином детемир в условиях повседневной клинической практики (исследование PREDICTIVE™) 2377 пациентов Европейской когорты с СД2, ранее не получавших инсулин, с плохим гликемическим контролем на пероральной сахароснижающей терапии показала, что через 3 месяца после старта терапии инсулином детемир выявлено достоверное снижение уровня HbA1c и низкая частота развития гипогликемий без тяжелых эпизодов. Было отмечено более выраженное снижение массы тела пациентов, которым отменили предшествовавшую терапию препаратами сульфонилмочевины или тиазолидиндионами по сравнению с теми, кто продолжал пероральную терапию без изменений [15]. У пациентов с СД2 терапия инсулином детемир в сочетании с предшествовавшей терапией ПССП либо в результате замены предшествовавшего базального инсулина обеспечивала быстрое и значимое улучшение гликемического контроля, снижение риска гипогликемий и снижение массы тела [16].

Аналогичные результаты получены в исследовании PREDICTIVE™ у 682 пациентов с СД1 Европейской когорты (38% мужчин, средний возраст – 40,3 года, длительность диабета составила 19,7 года, индекс массы тела [ИМТ] – 25,3±4,1 кг/м2), получавших терапию инсулином детемир в качестве базального компонента базис-болюсного (ББ) режима терапии в течение 6 месяцев. Предшествовавшая терапия представлена инсулином гларгин в ББ-режиме терапии. За 29 недель наблюдения общая частота эпизодов гипогликемии снизилась с 67,3 пациенто-лет до 47,3 (p<0,0001). Было показано снижение частоты тяжелых и ночных эпизодов гипогликемии (до 2,0 и 9,0 пациенто-лет; p<0,0001 для обоих сравнений). Средний уровень HbA1c и интраиндивидуальная вариабельность гликемии натощак также достоверно снизились. У пациентов отмечено достоверное снижение средней массы тела, наиболее выраженное у пациентов с высоким ИМТ (29–31 кг/м2 [-1,7 кг], >31 кг/м2 [-2,0 кг]). Перевод на терапию инсулином детемир в ББ-режимах терапии пациентов, получавших терапию инсулином гларгин в ББ-режиме, обеспечивает улучшение гликемического контроля и снижение частоты гипогликемий с умеренным снижением массы тела [17]. Полученные данные исследования PREDICTIVE™ свидетельствуют: можно получить дополнительные преимущества в плане эффективности и безопасности терапии при замене базального инсулина гларгин на инсулин детемир в ББ-режимах терапии пациентов с СД1.

Однонаправленные изменения углеводного обмена были также получены в нескольких исследованиях пациентов с СД1. В открытом исследовании с параллельными группами (16 недель) 408 пациентов с СД1 были рандомизированы в группы терапии инсулином детемир либо инсулином НПХ [18]. В качестве болюсного инсулина пациенты получали ультракороткий аналог инсулина аспарт. HbA1c и уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) в динамике в группе терапии инсулином детемир были достоверно ниже по сравнению с инсулином НПХ (p=0,027). Вариабельность значений глюкозы плазмы перед завтраком, по данным самостоятельного мониторинга гликемии, была ниже на терапии инсулином детемир, так же как и легких эпизодов гипогликемий (25%; p=0,046; 32%; p=0,002 соответственно), по сравнению с группой пациентов, находящихся на терапии инсулином НПХ. Таким образом, общий гликемический контроль на фоне терапии инсулином детемир был достоверно лучше по сравнению с терапией инсулином НПХ [18].

В 6-месячном сравнительном многонациональном исследовании с параллельными группами 448 пациентов с СД1 были рандомизированы на терапию инсулином детемир или НПХ в сочетании с быстродействующим инсулином аспарт [19]. В то время как показатели контроля гликемии были аналогичными между группами, интраиндивидуальная вариабельность была значительно ниже при терапии инсулином детемир по сравнению с терапией инсулином НПХ (p<0,001). Кроме того, терапия инсулином детемир сопровождалась значительным снижением риска всех гипогликемий, в т.ч. ночных (на 22 и 34% соответственно). К концу исследования масса тела была достоверно ниже у пациентов в группе терапии инсулином детемир.

Таким образом, результаты ряда исследований терапии пациентов с СД1 и СД2 позволяют говорить о том, что можно получить дополнительные преимущества в плане эффективности и безопасности терапии при замене базальных инсулинов НПХ и гларгин на инсулин детемир. Инсулин детемир показал свою наибольшую эффективность и безопасность при введении 2 раза в сутки в дозе 0,4 ЕД/кг массы тела [20, 21].

Длительность действия инсулина детемир и его вариабельность

Важным минусом традиционных препаратов человеческого инсулина является их непредсказуемая активность, что связано с непостоянной всасываемостью препаратов. Период всасывания 50% инсулина детемир из подкожно-жирового депо составляет 10,2±1,2 часа по сравнению с 2,0± 0,1 для мономерного ацилированного инсулина [22]. Пролонгированное действие препарата Левемир® обусловлено выраженной самоассоциацией молекул инсулина в месте инъекции и связыванием молекул препарата с альбумином через соединение с боковой жирнокислотной цепью; 98–99% циркулирующего инсулина детемир связано с альбумином, что позволяет создавать более медленный по сравнению с человеческим инсулином трансэпителиальный транспорт из крови в интерстициальную ткань, т.е. дальнейшее продление действия детемира связано с циркуляцией в кровотоке, где его концентрация поддерживается за счет прочной связи с альбумином сыворотки крови. Указанные механизмы замедленного распределения обеспечивают более прогнозируемый и воспроизводимый профиль абсорбции и действия препарата Левемир® по сравнению с инсулином-изофан [10, 23].

Для оценки сахароснижающих эффектов инсулина детемир обследованы группы здоровых добровольцев, пациенты с СД1 и СД2 методом эугликемического клемпа [24, 25]. Средняя продолжительность действия инсулина детемир составила около 24 часов для пациентов с СД1 и более 24 – для пациентов с СД2 [22], однако имела различия у отдельных больных. Инсулин детемир характеризуется дозозависимой длительностью своего действия, что было продемонстрировано в рандомизированном двойном слепoм перекрестнoм исследовании пациентов с СД1 [26, 27]. С использованием 24-часового эугликемического клэмпа параметры пациентов мониторировали в течение суток в ответ на введение инсулина НПХ (0,3 ЕД/кг) и инсулина детемир (0,1 ЕД/кг; 0,2; 0,4; 0,8; 1,6 ЕД/кг). Исследование показало, что при введении инсулина детемир формируется плоский пролонгированный фармакодинамический профиль с высокой предсказуемостью действия по сравнению с НПХ инсулином.

В настоящем исследовании определена линейная взаимосвязь дозы инсулина детемир и ответной реакции в виде длительности действия: длительность действия инсулина детемир при его дозе 0,4 ЕД/кг составила 20 часов, при увеличении дозы более 0,4 ЕД/кг длительность его действия увеличивалась и достигала 22–24 часов.

В настоящее время оценка эффективности лечения СД не ограничивается уровнем HbA1c, а определяется размахом и частотой колебаний суточной гликемии. В связи с этим другой значимой проблемой инсулинотерапии является значительная вариабельность инсулинов, приводящая к колебаниям уровня глюкозы в крови и повышением частоты гипогликемий, что в свою очередь снижает вероятность достижения целевых показателей гликемии [27]. В конце XX в. предложено около 30 различных критериев, характеризующих вариабельность гликемии, для получения которых используются результаты самоконтроля гликемии и непрерывного суточного мониторинга.

Меньшая вариабельность действия инсулина детемир по сравнению с другими базальными инсулинами (НПХ и гларгин 100) связана с рядом его свойств. Абсорбция инсулина детемир не зависит от ресуспендирования или растворения микропреципитатов. Детемир – растворимый инсулин, ввиду чего не требуется ресуспензирования препарата, а в месте инъекции не образуются преципитаты [4, 5, 10]. Обратимое связывание с альбумином плазмы определяет буферный эффект детемира, при котором не происходит немедленного изменения фармакодинамического ответа. В связи с этим детемир имеет более плоский, более длинный и более предсказуемый профиль действия, чем НПХ инсулин, что способствует снижению риска осложнений диабета [25]. Профиль действия инсулина детемир значительно менее вариабелен по сравнению с инсулином-изофан и инсулином гларгин (AUCGIR, 0–24 ч для инсулина детемир составляет 0,074, 0,466 – для инсулина-изофан и 0,231 – для инсулина гларгин; GIRmax для инсулина детемир составляет 0,053, 0,209 – для инсулина-изофан и 0,130 – для инсулина гларгин) [10].

В рандомизированном двойном слепом исследовании 54 пациентам с СД1 в условиях эугликемического клемпа (целевая концентрация глюкозы в крови 5,5 ммоль/л) вводили однократно дозы 0,4 ЕД/кг инсулина детемир, гларгина 100 или инсулина НПХ [28]. Результаты исследования показали, что инсулин детемир ассоциирован с меньшей интраиндивидуальной изменчивостью в утилизации глюкозы, чем НПХ-инсулин и инсулин гларгин (рис. 4).

В одноцентровом исследовании параллельных групп (MTB Medizintechnik, Ulm, Germany) ставили цель оценить изменчивость фармакодинамики и фармакокинетики для инсулинов детемир, НПХ и гларгин у 54 пациентов с СД1 (возраст – 38±10 лет, длительность диабета – 18±9 лет). Показано, что при сравнении вариабельности свойств инсулина детемир с двумя базальными инсулинами (НПХ инсулином и инсулином гларгин) детемир имел более предсказуемый глюкозоснижающий профиль со значительно меньшей изменчивостью по сравнению с другими инсулинами [27, 29]. Более низкую вариабельность инсулина детемир демонстрирует 95%-ный интервал прогнозируемой частоты гипер- и гипогликемий при терапии инсулином детемир по сравнению с инсулинами НПХ и гларгин. Риск развития выраженной гипогликемии (на 50% ниже по сравнению с обычным средним уровнем гликемии): примерно 2 раза в год с инсулином детемир, 57 раз в год с инсулином НПХ и 27 в год с инсулином гларгин [29]. Эти результаты показали, что более низкая изменчивость инсулина детемир служит значимым фактором для пациентов на инсулинотерапии, определяя улучшение метаболического контроля с меньшим числом колебаний уровня глюкозы в крови при терапии изо дня в день.

Гипогликемии

Одна из самых важных последствий изменчивости инсулина – увеличение риска гипогликемий, что служит основным барьером к эффективному и безопасному управление диабетом. Для оценки преимуществ инсулина детемир ввиду снижения риска гипогликемий при достижении компенсации СД был проведен мета-анализ четырех открытых рандомизированных многоцентровых клинических исследований 1180 пациентов с СД1. Была дана оценка частоты тяжелых и легких гипогликемий на фоне терапии инсулином Детемир, вводимого 1 или 2 раза в сутки (число эпизодов на 1 пациента в месяц), и на фоне терапии НПХ инсулином (n=810). Оценка показала, что риск гипогликемий был на 22% ниже в группе терапии инсулином детемир по сравнению с группой инсулина НПХ (р<0,001). Более того, при улучшении показателей HbA1c риск развития гипогликемий имел дальнейшую тенденцию к снижению [30]. По данным Кокрейновского обзора (2009), риск симптоматических, а также ночных и тяжелых эпизодов гипогликемии был в среднем на 16 и 18%, 34 и 37%, 30 и 50% ниже при использовании инсулинов гларгина и детемира, чем инсулина НПХ соответственно [8].

В 26-недельном многоцентровом рандомизированном исследовании с участием 322 пациентов с СД1 применение инсулина детемир продемонстрировало снижение риска ночных гипогликемий и тяжелых гипогликемий на 32 и на 72% соответственно по сравнению с инсулином гларгин [31], что доказало меньшую вариабельность действия инсулина детемир по сравнению с другими базальными инсулинами [32].

Эффективность и безопасность инсулина детемир в различных группах пациентов

Доказанные преимущества применения инсулина детемир при лечении СД у беременных пациенток

Сахарный диабет во время беременности приводит к возникновению массы фетальных и материнских осложнений. Инсулин является наиболее эффективным армакологическим средством для контроля гипергликемии во время беременности и может ограничивать неблагоприятные исходы. Инсулин детемир с 2012 г. разрешен к использованию для лечения беременных женщин с диабетом.

Проведена оценка эффективности и безопасности действия инсулина детемир у беременных женщин с СД1 по сравнению с НПХ-инсулином [33]. Доля пациенток, достигших целевого уровня HbA1c (6,0%) на 24-й и 36-й неделях беременности, существенно не различалась от терапии инсулинами детемир и НПХ. В то время как ГПН были значительно ниже в группе беременных, получавших терапию инсулином детемир по сравнению с НПХ- инсулином (см. таблицу). Набор массы тела пациенток, получавших инсулины детемир и НПХ, был идентичен и составил 11,5 и 11,0 кг соответственно.

В исследовании не было получено разницы между исходами беременности у пациенток на терапии инсулинами детемир и НПХ: рождение ребенка с массой тела меньше 10-го процентиля или выше 90-го процентиля для гестационного возраста и пола, преждевременные роды (<37 гестационных недель), ранняя смерть плода (<22 гестационной недели), перинатальная смертность, наличие врожденных пороков развития [34]. Масса тела новорожденных была 3504 и 3571 г соответственно в группах детемира и НПХ-инсулина. В группе женщин, получавших терапию инсулином детемир, 46% детей были крупными для гестационного возраста, 19% имели макросомию, в группе НПХ-инсулина 54% новорожденных были большими для гестационного возраста и 26% – с макросомией.

Перинатальные исходы служат ярким отражением течения беременности. Рандомизированное контролируемое исследование направлено на сравнение эффективности и безопасности инсулина детемир и НПХ- инсулина у беременных женщины с СД1. Две группы пациенток были рандомизированы на инсулины детемир (n=152) и НПХ-инсулин (n=158) либо в период 12 месяцев до наступления беременности, либо на 8–12-й неделях беременности. Результаты исследования: 128 и 136 новорожденных детей в группах с терапией детемир и НПХ- инсулин, 11 и 9 – ранние потери плода, 2 и 1 – перинатальная смерть соответственно [35]. В исходе беременности 16 детей имели пороки развития; детемир – 8 (5,6%), НПХ – 8 (5,5%). Частота побочных эффектов была одинаковой в группах. Терапия инсулином детемир не вызывала проблем с безопасностью со стороны матери и плода, препарат переносился так же хорошо, как и НПХ-инсулин [36, 37].

Инсулин детемир и СД1 у детей и подростков: вопросы эффективности и безопасности

Особую группу пациентов представляют дети и подростки с СД.

В рандомизированном контролируемом 6-недельном исследовании параллельных групп дана сравнительная оценка эффективности и безопасности инсулинов детемир и НПХ в комбинации с инсулином аспарт при СД1 у детей и подростков. 347 детей 6–17 лет были включены в исследование [38]. В обеих группах был достигнут сходный уровень HbA1c при более предсказуемом гликемическом профиле инсулина детемир и меньшей интраиндивидуальной вариабельности гликемии. Отмечен значительно более низкий риск (26%) ночных гипогликемических эпизодов на терапии инсулином детемир по сравнению с инсулином НПХ, значительно более низкий ИМТ у детей и подростков, получавших терапию инсулином детемир. Исследование показало, что сочетание двух аналогов инсулина в условиях ББ-терапии (детемир+аспарт) позволяет реализовать преимущества каждого из указанных препаратов и получить более выраженный клинический эффект: эффективное снижение уровня HbA1c, меньшая вариабельность гликемии, достоверное снижение гипогликемических состояний, прежде всего ночных, и меньшие значения ИМТ [39].

Эффективность и безопасность ББ-терапии инсулинов детемир и НПХ в комбинации с инсулином аспарт у детей 2–16 лет с СД1 [40]

Инсулин детемир показал сходный уровень HbA1c с НПХ-инсулином в контрольных точках 12-й, 26, 38 и 52-й недели в общей когорте пациентов, доказав свою эффективность. При этом определена достоверно меньшая вариабельность во всех точках наблюдения по сравнению с НПХ-инсулином в общей когорте детей и подростков (SD 3,01 против 3,68 ммоль/л; p<0,001). При оценке динамики массы тела (SDS, Z-score) у детей получены достоверные различия: SD-score массы тела составила на терапии инсулином детемир 0,18, в то время как на терапии НПХ-инсулином 0,33 (средняя разница – -0,15, 95% ДИ – -0,23–-0,07; р<0,001).

Наиболее значимым показателем в исследовании была оценка гипогликемических эпизодов на протяжении 52 недель терапии. Было зарегистрировано 3 эпизода гипогликемии в отсутствие ночных гипогликемий в группе инсулина детемир по сравнению с 15 эпизодами в группе НПХ-инсулина, в т.ч. 6 ночных гипогликемий.

В других исследованиях в группах детей в возрасте 6–17 лет с СД1 показатель HbA1c на 26-й неделе наблюдения существенно не различался между реципиентами инсулина детемир и инсулина НПХ [41], при значительной разнице ГПН при проведении собственных измерений пациентами на инсулине детемир по сравнению с НПХ-инсулином (p<0,001). Уровни ГПН были значительно ниже в группе детей в возрасте 6–17 лет, получавших терапию инсулином детемир, по сравнению с инсулином НПХ. Средний ИМТ при Z-оценке был также значительно ниже в группе инсулина детемир, чем у пациентов на НПХ-инсулине (0,08 и 0,26 соответственно; p<0,001) [42].

В другом исследовании изменение среднего стандартного отклонения (SD) массы тела пациентов в возрасте 2–16 лет составило -0,12 против 0,04 (р<0,001) в группах терапии инсулинами детимир и НПХ соответственно [43]. Среднее значение базальной дозы инсулина в группе терапии инсулином детемир составило 32,2 и 31,0 ЕД/сут в группе НПХ-инсулина у детей в возрасте 6–17 лет [44]. По результатам другого исследования, у реципиентов инсулина детемир и НПХ-инулина базальная доза была 0,60 и 0,58 ЕД/кг массы тела/сут в возрастной группе 2–16 лет [45].

Таким образом, инсулин детемир продемонстрировал свою эффективность и безопасность в детской возрастной группе и показан к лечению СД у подростков и детей в возрасте от 1 года и старше.

Роль и место инсулина детемир в терапии пациентов старших возрастных групп

Одним из важнейших принципов терапии СД является баланс гликемического контроля с риском побочных эффектов. Особое внимание представляют пожилые пациенты с учетом целого ряда клинических, лабораторных и психосоциальных особенностей. Это прежде всего наличие сочетанной полиорганной патологии, в т.ч. патологии печени и почек, сердечно-сосудистые риски, неспецифические жалобы и бессимптомное течение, микро- и макроангиопатии уже при выявлении СД, нарушение когнитивных функций. В связи с этим оценка эффективности и безопасности препарата имеет большое значение для лиц пожилого возраста.

В международном открытом неинтервенционном исследовании A1chieve проведена оценка клинической безопасности и эффективности применения инсулина детемир в возрастной группе 65 лет и старше с СД2 при переходе на инсулин детемир с ПССП или НПХ-инсулина. В субанализ 24-недельного исследования был включен 15 241 пациент. Терапия инсулином детемир в течение указанного периода привела к значительному улучшению гликемического контроля и качества жизни в результате снижения частоты тяжелых и ночных гипогликемий по сравнению с исходной частотой (р<0,05) [46]. Интересными были полученные данные по динамике массы тела: 24-недельная терапия привела к значительной потере массы тела у пациентов, переведенных на инсулин детемир с другого инсулина, в то время как те пациенты, которые впервые получали терапию инсулином, имели незначительный прирост массы тела [46].

Пожилые пациенты особенно уязвимы к возникновению гипогликемий. Целью наблюдательного исследования, проведенного в течение 24 недель в реальной клинической практике, была оценка терапии инсулином детемир с участием 3219 исследователей и 2817 проектных площадок из десяти стран [47, 48]. Инсулин детемир вводили однократно пациентам с СД2 в группах старше и младше 75 лет, получавших лечение одним или несколькими пероральными противодиабетическими препаратами. Общая когорта составила 17 374 участника, из которых 2398 (14%) были старше 75 лет. Исходный уровень HbA1c был сходен в группах пациентов старше и младше 75 лет (HbA1c – 8,8±1,5 и 8,9±1,6% соответственно). Оценка эффективности терапии инсулином детемир показала, что после 24 недель лечения также наблюдалось аналогичное снижение уровня HbA1c в двух группах: 7,6±1,1 и 7,5±1,2%. Частота развития тяжелой гипогликемии (пациенто-год) снизилась в исследовании в обеих возрастных группах: от 0,057 до 0,007 у пациентов в возрасте старше 75 лет и от 0,042 до 0,005 у пациентов младше 75 лет. Оценка массы тела показала сходное снижение средних значений в обеих группах: -0,5 кг у пациентов старше 75 лет и -0,6 кг – младше 75 лет. Результатом исследования в реальной клинической практике стало доказательство эффективности и безопасности терапии инсулином детемир в старшей возрастной группе без связи с повышенным риском развития тяжелой гипогликемии или набора массы тела [49].

Заключение

Опыт реальной клинической практики свидетельствует: пациенты с СД часто не достигают компенсации заболевания. Во многом это связано со значительными перепадами гликемии в течение суток, высоким уровнем вариабельности гликемии. Аналог инсулина длительного действия инсулин детемир – эффективная и хорошо переносимая базальная инсулинотерапия пациентов с СД1 и СД2. Применение инсулина детемир в составе ББ-терапии или в виде базальной терапии вместе с ПССП способствует улучшению гликемического контроля, более низкой изменчивости гликемии, снижению риска возникновения гипогликемических состояний, в т.ч. ночных гипогликемий, меньшему увеличению массы тела по сравнению с НПХ-инсулином. Таким образом, современные режимы инсулинотерапии с применением инсулиновых аналогов, в т.ч. инсулина детемир, позволяют достигать компенсации углеводного обмена, предупреждать формирование и прогрессирование осложнений, способствуя улучшению качество жизни пациентов с СД.

Список литературы

1. Bliss M. The history of insulin. Diabet Care. 1993;16(Suppl. 3):4–7. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8299476.

2. Bliss M. The discovery of insulin: the inside story. Publ Am Inst Hist Pharm. 1997;16:93–9. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11619903.

3. Karamitsos D.T. The story of insulin discovery. Diabet Res Clin Pract. 2011;93(Suppl. 1):2–8. Doi:10.1016/S0168-8227(11)70007-9.

4. Brange J., Owens D.R, Kang S., Volund A. Monomeric insulins and their experimental and clinical implications. Diabet Care.1900;13(9):923–54.

5. Owens D.R., Coates P.A., Luzio S.D., et al. Pharmacokinetics of 125 I-labelled insulin glargine (HOE 901) in healthy men. Comparison with NPH insulin and the influence of different subcutaneous injection sites. Diabet Care. 2000;23(6):813–19.

6. Home P. Insulin glargine: the first clinically useful extendedacting insulin in half a century. Exp Opin Invest Drugs. 1999;8:307–14.

7. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT): Results of Feasibility Study. The DCCT Research Group: https://doi.org/10.2337/diacare.10.1.1

8. Turner R., et al. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet. 1998. 352(9131):837–53.

9. Khunti K., Alsifri S., Aronson R., et al. Po118 self-reported hypoglycemia: a global study of 24 countries with 27,585 insulintreated patients with diabetes: the hat study. Diabet Res Clin Pract. 2014;106:105–6. Doi:10.1016/S0168-8227(14)70412-7.

10. Kurtzhals P. Pharmacology of insulin detemir. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007;36(Suppl. 1):14–20.

11. Markussen J., Havelund S., Kurtzhals P., et al. Soluble, fatty acid acylated insulins bind to albumin and show protracted action in pigs. Diabetol. 1996;39(3):281–88.

12. Hamilton-Wessler M., Ader M., Dea M., et al. Mechanism of protracted metabolic effects of fatty acid acylated insulin, NN304, in dogs: retention of NN304 by albumin. Diabetol. 1999;42(10):1254–63

14. Meneghini L., Coenen C., Rojas P., Selam J.L. Терапия инсулином детемир обеспечивает улучшение гликемического контроля, снижая при этом риск гипогликемий и массу тела пациентов, получавших предшествующую терапию инсулином гларгин или инсулином НПХ., ADA 2007 июнь; Абстракт 2258. [Meneghini L.,

Coenen C., Rojas P., Selam J.L. Insulin detemir therapy provides improved glycemic control while reducing the risk of hypoglycemia and body weight in patients who received previous insulin therapy with glargine or NPH insulin., ADA 2007 June; Abstract 2258].

15. Sreenan S., Landstedt-Hallin L., Coenen C., Trippe B.Старт инсулинотерапии с инсулина детемир у пациентов с СД 2 типа, получавших ПССП, обеспечивает достоверное снижение массы тела, при отмене ПСМ и ТЗД: Результаты исследования PREDICTIVE™, ADA 2007 июнь; Абстракт 5492007.

16. Selam J.L., Koenen C., Weng W., Meneghini L. Improving glycemic control with insulin detemir using the 303 Algorithm in insulin na-ïve patients with type 2 diabetes: a subgroup analysis of the US PREDICTIVE 303 study. Curr Med Res Opin. 2008;24:1:11–20.

17. Lanstedt-Hallin L., Sreenan S., Coenen C., King A. Перевод с инсулина гларгин в качестве базального компонента базис-болюсной терапии на терапию инсулином детемир улучшает гликемический контроль и снижает частоту гипогликемий без повышения массы тела у пациентов с СД 2 типа: 6-месячные результаты исследования PREDICTIVE™. ADA 2007 июнь; Абстракт 22582007.

18. Home P., Bartley P., Russell-Jones D., et al. Study to Evaluate the Administration of Detemir Insulin Efficacy, Safety and Suitability (STEADINESS) Study Group. Insulin detemir offers improved glycemic control compared with NPH insulin in people with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. Diabet Care. 2004;27:1081–87.

19. Vague P., Selam J.L., Skeie S., et al. Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care. 2003:26.590–96.

20. Rostami P., Setoodeh A., Rabbani A., et al. A randomized clinical trial of insulin glargine and aspart, compared to NPH and regular insulin in children with Type 1 diabetes mellitus. Iran J Pediatr. 2014;24:173–78.

21. Lindholm A. New insulins in the treatment of diabetes mellitus. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2002;16:475–92.

22. Havelund S., Plum A., Ribel U., et al. The Mechanism of Protraction of Insulin Detemir, a Long-acting, Acylated Anal Hum Ins Pharmaceutical Res. 2004;21(8).

23. Davies M.J., Derezinski T., Pedersen C.B., Clauson P.Reduced weight gain with insulin detemir compared to NPH insulin is not explained by a reduction in hypoglycemia. Diabet Technol Ther 2008;10:4:273–77.

24. Plank J., Bodenlenz M., Sinner F., et al. A double-blind, randomized, dose-response study investigating the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of the long-acting insulin analog detemir. Diabet Care. 2005;28(5):1107–212.

25. Bott S., Tusek C., Jacobsen L.V., et al. Insulin detemir under steady-state conditions: no accumulation and constant metabolic effect over time with twice daily administration in subjects with type 1 diabetes. Diabet Med. 2006;23(5):522–28.

26. Kurtzhals P. Engineering predictability and protraction in a basal insulin analogue: the pharmacology of insulin detemir. Int J Obes. 2004;28(Suppl. 2):23–8.

27. Ganiats T. Variability in Insulin Action: Mechanisms, Implications, and Recent Advances. Internet J Family Practice. 2006;5(2).

28. Louis B. Chaykin Insulin Detemir and Its Unique Mechanism of Action. Internet J Endocrinol. 2007;4(1). URL: http://www.ispub.com/ostia/index.php?xmlFilePath=journals/ijen/vol4n1/insulin.xml (1 of 14).

29. Heise T., Nosek L., Biilmann B.R., et al. Lower Within-Subject Variability of Insulin Detemir in Comparison to NPH Insulin and Insulin Glargine in People With Type 1. Diabet. 2004;53;1614–20.

30. Garber A., Olsen K., Draeger E. Treatment with insulin detemir provides improved glycemic control and less weight gain compared to NPH insulin in people with diabetes. American Diabetes Association. 64th Scientific Sessions

31. Hendriksen K.V., Jensen T., Oturai P., Feldt-Rasmussen B. Effects of insulin detemir and NPH insulin on renal handling of sodium, fluid retention and weight in type 2 diabetic patients. Diabetologia. 2012;55:1:46–50.

32. Heller SюR. Insulin analogues. Curr Med Res Opin. 2002;18(Suppl. 1):S40–7.

33. Mathiesen E.R., Hod M., Ivanisevic M., et al. Maternal efficacy and safety outcomes in a randomized, controlled trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 pregnant women with type 1 diabetes. Diabet Care. 2012;35(10):2012–17.

34. Hod M., McCance D.R., Ivanisevic M., et al. Perinatal outcomes in a randomized trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 pregnant women with type 1 diabetes. 71st Ann Sci Sess Am Diabet Ass. 2011 Jun 24–28; San Diego.

35. Moshe H., Elisabeth R., Mathiesen L., et al. A randomized trial comparing perinatal outcomes using insulin detemir or neutral protamine Hagedorn in type 1 diabetes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014;27(1):7–13. Doi: 10.3109/14767058.2013.79.

36. Mathiesen E.R., Kinsley B., Amiel S.A., et al. Insulin Aspart Pregnancy Study Group. Maternal glycemic control and hypoglycemia in type 1 diabetic pregnancy: a randomized trial of insulin aspart versus human insulin in 322 pregnant women. Diabet Care. 2007;30:771–76.

37. Hod M., Damm P., Kaaja R., et al. Insulin Aspart Pregnancy Study Group. Fetal and perinatal outcomes in type 1 diabetes pregnancy: a randomized study comparing insulin aspart with human insulin in 322 subjects. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:186.e1–7.

38. Robertson K., et al. Insulin detemir compared with NPH insulin in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabet Med. 2007;24:27–34.

39. Davies J.M., Gross J.L., Ono Y., et al. Efficacy and safety of insulin degludec given as part of basal–bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes: a 26-week randomized, openlabel, treat-to-target non-inferiority trial. Diabetes. Obes Metab. 2014:16:922–30.

40. Thalange N., Bereket A., Larsen J., et al. Insulin analogues in children with type 1 diabetes: A 52-week randomized clinical trial. Diabet Med. 2013;30:216–25.

41. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993:329:979–86.

42. Thalange N., Bereket A., Larsen J., et al. Treatment with insulin detemir or NPH insulin in children aged 2–5 yr with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabet. 2011;12(7):632–41.

43. Thalange N.K.S., Bereket A., Larsen J., et al. Comparison of insulin detemir and NPH insulin in children and adolescents (2–16 years) with T1DM: a 52-week randomized clinical trial

44. Halvorson M., Yasuda P., Carpenter S., Kaiserman K. Unique challenges for paediatric patients with diabetes. Diabetes Spectr. 2005:18:67–173.

45. Rewers M.J., Pillay K., de Beaufort C. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium. Assessment and monitoring of glycemic control in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes.2014:15(Suppl. 20):102–14.

46. Malek R., Gonzalez-Galvez G., Naggar N., et al. Safety and Effectiveness of Insulin Detemir in Different Age-Groups in the A1 chieve Study. Diabet Ther. 2013;4:77–90. Doi 10.1007/s13300-013-0021-3.

47. Karnieli E., Florian M., Baeres M., et all. Observational Study of Once-Daily Insulin Detemir in People with Type 2 Diabetes Aged 75 Years or Older. A Sub-Analysis of Data from the Study of Once-Daily Levemir (SOLVE). Drugs Aging. 2013;30(3):167–75.

48. Holstein A., Hammer C., Hahn M., et al. Severe sulfonylurea-induced hypoglycemia: a problem of uncritical prescription and deficiencies of diabetes care in geriatric patients. Expert Opin Drug Saf. 2010;9:675–81.

49. Mooradian A.D. Special considerations with insulin therapy in older adults with diabetes mellitus. Drugs Aging. 2011;28:429–38.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Я.В. Гирш, д.м.н., проф., БУ ВО Ханты-Мансийского автономного округа – Югры «Сургутский государственный университет», Сургут, Россия; e-mail: yanaef@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0283-2428
Адрес: 628412, Россия, Сургут, пр-т Ленина, 1

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь