Инсулинорезистентность – общий враг эндокринологов и кардиологов

Инсулинорезистентность (ИР) представляет собой такое патологическое состояние, при котором чувствительность некоторых тканей к инсулину снижается. К таким тканям относятся жировая, мышечная и ткань печени. Наиболее часто ИР выявляется при абдоминальном (висцеральном) ожирении. Известно, что именно висцеральная жировая ткань приводит к развитию ИР ввиду своих патофизиологических особенностей. Адипоциты абдоминальной жировой клетчатки имеют большую плотность β-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно меньшую плотность α2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Кроме того, происходят гипертрофия адипоцитов, их инфильтрация и нарушение микроциркуляции. Определенную роль играют и гормоны жировой ткани (адипокины): лептин, резистин и адипонектин. Резистентность к инсулину служит фактором, повышающим вероятность возникновения и дальнейшего прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. ИР являет основным связующим звеном всех компонентов метаболического синдрома: артериальной гипертензии, дислипидемии, нарушений углеводного обмена. Это диктует необходимость как можно более раннего выявления ИР и воздействия на нее. Среди медикаментозных методов коррекции ИР стоит отметить метформин, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1), ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (иНГЛТ-2). Метформин оказывает непосредственное влияние на ИР. Кроме того, он способствует защите сердечно-сосудистой системы. К таким защитным эффектам метформина относят потерю веса, улучшение гемостатической функции, уменьшение воспаления и окислительного стресса, ингибирование ключевых этапов процесса атеросклероза. АГПП-1 и иНГЛТ-2 улучшают чувствительность к инсулину посредством снижения массы тела, что также позволяет улучшать кардиоваскулярый прогноз. Некоторые гипотензивные препараты тоже могут влиять на ИР. Тем не менее имеются определенные трудности в воздействии на ИР и снижении частоты сердечно-сосудистых заболеваний. Они обусловлены низким качеством амбулаторной помощи, использованием менее эффективных препаратов, а также низкой информированностью пациентов с ожирением и сопутствующими заболеваниями о факторах сердечно-сосудистого риска и недостаточной приверженностью лечению.

Введение

Инсулинорезистентность (ИР) – это патологическое состояние, сопровождающееся снижением чувствительности некоторых тканей (жировой, мышечной и ткани печени) к действию инсулина. Происходит блок во взаимосвязи «доза гормона–ответ» и в результате снижается биологическое действие инсулина. Это приводит к уменьшению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза.

Существует ряд причин, приводящих к ИР. Во-первых, это генетическая предрасположенность, хотя точные генетические дефекты при ИР окончательно не определены. Во-вторых, некоторые физиологические состояния способствуют снижению чувствительности тканей к инсулину. К таким состояниям относятся пубертатный период, беременность, гиподинамия, диета, обогащенная жирами, вторая фаза менструального цикла у женщин, ночной сон и пожилой возраст [1]. Физиологическая ИР необходима организму для нормального функционирования и развития органов и систем. Хотя в большинстве случаев резистентность к инсулину оказывает негативное воздействие.

ИР является фактором, повышающим вероятность возникновения и дальнейшего прогрессирования кардиоваскулярной патологии. В ряде работ показано, что частота ИР у пациентов с инфарктом миокарда в госпитальном периоде заболевания составляет от 68 до 77% [2, 3, 4], при этом факт наличия ИР связан с риском возникновения осложнений как на раннем госпитальном этапе, так и в отдаленном периоде наблюдения [5].

Патогенез ИР

ИР формируется в результате нарушения механизмов передачи сигнала инсулина на рецепторном и пострецепторном уровнях. Сбой может произойти на любом этапе комплекса биохимических реакций: мутация и снижение тирозинкиназной активности инсулинового рецептора, снижение и нарушение регуляции активности фосфоинозитид-3-киназы, нарушение встраивания переносчика GLUT-4 в мембраны клеток тканей, чувствительных к инсулину [6].

В разных тканях механизмы возникновения ИР различны. Наиболее часто ИР развивается при ожирении. При этом сам факт ожирения еще не говорит об обязательной резистентности к инсулину, т.к. у ряда лиц с ожирением нет резистентности к инсулину и они метаболически здоровы [7, 8]. Несмотря на высокий индекс массы тела, они имеют нормальные показатели липидного обмена и благоприятный сердечно-сосудистый прогноз [9]. Это связано с тем, что значение имеет не только факт наличия ожирения у пациента, но и его тип.

В частности, абдоминальный тип ожирения метаболически неблагоприятен и связан с низкой чувствительностью к инсулину, т.к. адипоциты висцеральной жировой клетчатки имеют большую плотность β-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно меньшую плотность α2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Также определенное влияние на формирование ИР оказывают процессы воспаления жировой ткани. Происходят гипертрофия адипоцитов, их инфильтрация и нарушение микроциркуляции. При ожирении в крови увеличивается концентрация неспецифических маркеров воспаления – С-реактивного белка, фибриногена и лейкоцитов, повышается продукция цитокинов, запускающих воспалительный процесс: фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6. В развитии ИР важную роль играют и гормоны жировой ткани (адипокины), к которым относятся лептин, резистин и адипонектин. При ожирении уровень лептина повышается, а гиперлептинемия связана с ИР [10]. Другой адипокин – резистин, также влияет на снижение чувствительности к инсулину. Он может быть пусковым фактором возникновения метаболических нарушений, связанных с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Ероме того, на развитие ИР влияет снижение уровня адипонектина при ожирении, который в противоположность лептину обладает противовоспалительным действием и влияет на обмен липидов, снижая липотоксичность. Снижение уровня адипонектина служит независимым фактором, способствующим развитию СД2.

К факторам, определяющим эпигенетическое влияние на формирование ИР при ожирении, также относят изменение экспрессии микро-РНК, ассоциированной с висцеральным ожирением. Показано, что уровни экспрессии микро-РНК достоверно коррелируют с показателями липидного, углеводного обменов и воспаления [11].

ИР мышечной ткани связана с увеличением количества триглицеридов и изменением метаболизма свободных жирных кислот (СЖК), вследствие чего в миоцитах происходит нарушение поступления и утилизации глюкозы. СЖК являются также субстратом для синтеза триглицеридов, тем самым приводя к развитию гипертриглицеридемии. Повышение уровня триглицеридов усиливает резистентность к инсулину, т.к. триглицериды служат негормональным антагонистом инсулина. Кроме того, происходит изменение функции и уменьшение количества глюкозных транспортеров GLUT-4, что было доказано при исследовании биоптатов мышц in vitro [12]. В результате образуются и накапливаются метаболиты СЖК: церамиды, диаглицерол или ацил-КоА, что ведет к нарушению передачи сигнала инсулина и тем самым к нарушению транспорта глюкозы. Так, например, излишнее количество церамида тормозит путь трансдукции инсулинового сигнала за сч...

А.Ф. Вербовой, Ю.А. Долгих