Интенсивная гиполипидемическая терапия: современные возможности комбинирования гиполипидемических препаратов

В последние три года опубликованы данные ряда крупных многоцентровых исследований, в которых убедительно доказана необходимость выраженного снижения атерогенных фракций липидов крови у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Это делает актуальным поиск экономичных и безопасных способов агрессивного снижения уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Результатом многолетних исследований стало появление нового класса гиполипидемических средств - ингибиторов всасывания холестерина. Первым представителем этой группы препаратов является эзетимиб, одобренный к применению в США и Германии в октябре 2002 г. Препарат рекомендован для применения в виде монотерапии, как дополнение к гиполипидэмической диете, в комбинации со статинами с целью снижения повышенного уровня холестерина, ЛПНП, аполипопротеина В у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, семейной и несемейной гетерозиготной гиперхолестеринемией. Максимальная эффективность наблюдается при комбинации эзетимиба со статинами. Для пациентов, плохо переносящих высокие дозы статинов, эзетимиб является препаратом выбора. Добавление 10 мг эзетимиба к стартовой дозе статина равноценно увеличению дозы последнего в 2-3 раза. В клинических испытаниях отмечен благоприятный профиль безопасности препарата.

Начиная с 1994 г., когда были опубликованы данные исследования 4S, фокус изучения гиполипидемических препаратов переместился на статины. Были получены доказательства эффективности этого класса препаратов не только в отношении развития ишемической болезни сердца (ИБС), фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, но и общей продолжительности жизни.

По современным представлениям назначать статины следует больным с высоким риском осложнений коронарного атеросклероза независимо от уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Однако даже назначение максимальных разрешенных доз статинов не всегда приводит к достижению целевого уровня атерогенных фракций липидов крови. По некоторым оценкам, в реальной клинческой практике этого уровня удается достигнуть лишь у 40 % пациентов, а в категории больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний целевой уровень ЛПНП обеспечивается только в 18 % случаев [1]. С другой стороны, дополнительное назначение некоторых гиполипидемических средств может повысить риск серьезных побочных эффектов, таких как миопатии и рабдомиолиз. Прежде всего это относится к комбинации статинов с фибратами.

В последние три года были опубликованы данные ряда крупных многоцентровых исследований, в которых убедительно доказана необходимость выраженного снижения атерогенных фракций липидов крови. Так, в исследовании HPS (Heart Protection Study) продемонстрировано, что назначение симвастатина в дозе 40 мг больным, имеющим повышенный риск смерти от осложнений коронарного атеросклероза, увеличивает выживаемость даже в том случае, если уровень ЛПНП у них ниже 100 мг/дл [2].

Еще одно, достаточно сенсационное по своим результатам, исследование PROVE-IT было опуликовано в 2004 г. [3]. В протоколе, спланированном и финансировавшемся производителем правастатина, убедительно показано преимущество максимально разрешенной дозировки аторвастатина (80 мг/сут) перед максимально разрешенной дозировкой правастатина (40 мг/сут) у больных, перенесших острый коронарный синдром. По действию на уровень ЛПНП 40 мг правастатина примерно соответствует 10 мг аторвастатина. Поэтому авторы исследования делают заключение о том, что в группе высокого риска предпочтительнее агрессивное снижение ЛПНП. Конечно, в реальной клинической практике такие дозы аторвастатина практически не используются. Это касается нашей страны, где зарегистрирована лишь одна дозировка этого препарата – 10 мг, и сложно представить себе больного, который на протяжении длительного времени будет принимать 8 таблеток в сутки. Однако и в развитых странах такая дозировка используется нечасто, прежде всего по финансовым соображениям – стоимость месячного курса этим лекарственным средством составляет около 360 долл. США.

Поиск экономичных и безопасных способов агрессивного снижения ЛПНП остается актуальным, поэтому появление нового класса гиполипидемических препаратов – ингибиторов всасывания холестерина – было встречено с особым энтузиазмом. Следует отметить, что за последние 15 лет это единственный класс гиполипидемических средств, дошедший до стадии клинического использования.

Первым представителем этой группы стал эзетимиб. Он оказывает действие на уровне тонкого кишечника, подавляя абсорбцию холестерина (как пищевого происхождения, так и доставляемого с желчью), кампестерола и ситостерола, и не влияет на всасывание жирорастворимых витаминов, триглицеридов, желчных кислот, обладая при этом минимумом побочных эффектов. Химическое название эзетимиба – 1-(4-флюорофенил)-3(R)-[3-(4-флюорофенил)-3(S)-гидроксипропил]-4(S)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон, эмпирическая формула – С24Н21F2NO3. Молекулярный вес – 409,4 ммоль. Эзетимиб легко растворим в этаноле, метаноле, ацетоне, практически не растворим в воде. Точка плавления 163 °С.

Изменение уровня холестерина плазмы крови возможно двумя путями: экзогенным – холестерин пищевого происхождения всасывается в тонком кишечнике; эндогенным – холестерин синтезируется в печени и секретируется в виде липопротеидов. Первый путь – место приложения действия эзетимиба, второй – статинов.

В настоящем обзоре мы приводим доказательства целесообразности применения эзетимиба, особенно в сочетании со статинами.

Фармакокинетика и метаболизм эзетимиба

Действие эзетимиба локализуется в районе щеточной каемки эпителия тонкой кишки, препятствуя трансэпителиальному транспорту холестерина пищевого происхождения и доставляемого с желчью. После начального окислительного взаимодействия (первая фаза) эзетимиб всасывается в тонком кишечнике и путем конъюгации (вторая фаза взаимодействия) превращается в эзетимиба глюкуронид – фармакологически активное вещество, составляющее 80–90 % от общей концентрации эзетимиба (эзетимиб и эзетимиба глюкуронид). При приеме 10 мг эзетимиба взрослыми пациентами натощак его максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигала в среднем от 3,4 до 5,5 мг/мл в течение 4–12 часов (Тmax). Максимальная концентр...

!-->

Д.А. Затейщиков, П.А. Талызин